由北京抗癌協會、北京醫學獎勵基金會主辦的「2021北京泌尿腫瘤青年論壇暨泌尿腫瘤年終盤點」於2021年1月10日以網絡+現場會議的形式隆重召開。會議期間，北京大學腫瘤醫院盛錫楠教授介紹了《晚期尿路上皮癌的精準與靶向治療進展》。
藥物治療在尿路上皮癌領域取得了突飛猛進的進步，尤其是免疫治療領域。本次會議期間，盛錫楠教授主要從成纖維細胞生長因子受體編碼基因（FGFR）靶向治療進展和抗體偶聯藥物兩個方面介紹了尿路上皮癌靶向治療的進展。
FGFR突變抑制劑成為靶向治療突破
近年來，研究者探索了尿路上皮癌領域多個靶點，只有靶向FGFR突變的抑制劑取得了成功。
FGFR1/3在侵襲性尿路上皮癌中高度表達（約20%），尤其在luminal 1型腫瘤中。
FGFR突變抑制劑厄達替尼分別在2018年和2019年公布了研究數據，2019年研究結果發表於《NEJM》雜誌。
BLC2001研究是一項多中心、開放標籤II期研究，旨在評估厄達替尼治療FGFR突變局部晚期或轉移性尿路上皮癌的療效和安全性。結果顯示，99例患者接受了中位5個周期的厄達替尼治療。其中43%患者既往接受過至少2個療程的治療，79%有內臟轉移。厄達替尼治療後，經證實的客觀緩解率（ORR）為40%（3%為完全緩解，37%為部分緩解）。在既往接受過免疫治療的22例患者中，經證實的ORR為59%。中位無進展生存期（PFS）為5.5個月，中位總生存期（OS）為13.8個月。FGFR突變患者對免疫治療療效不佳，應優選對應靶向藥物。
2019年4月12日，FDA批准厄達替尼治療合併FGFR突變的轉移性尿路上皮癌，膀胱癌的靶向治療因此獲得突破。厄達替尼有望明年或後年在中國上市。目前，多種多靶點藥物也正在研究和探索中。
NTRK融合——拉羅替尼
2018年11月，首款泛瘤種靶向藥物拉羅替尼獲FDA批准用於治療攜帶NTRK融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。此次獲批是基於一項I/II期研究，旨在評估拉羅替尼用於55例TRK融合兒童和成人患者的療效和安全性。該研究於2018年2月發表在《NEJM》雜誌。結果顯示，總緩解率（ORR）為75%，中位緩解持續時間和中位PFS均未達到。雖然NTRK融合在尿路上皮癌中發生率很低，約為0.5%，但NTRK融合尿路上皮癌目前已有可選的靶向治療藥物。
PARP抑制劑
PARP抑制劑在尿路上皮癌的研究進展不敵前列腺癌。根據既往的相關研究和個案報導，PARP抑制劑可為難治性患者帶來一定獲益。BRCA2基因突變或錯配修復基因缺陷患者可考慮選擇PARP抑制劑。目前，奧拉帕利在尿路上皮癌中也在進行相關臨床研究：例如NCT02546661、NCT03397394。
尿路上皮癌的靶向治療：任重道遠
2019年，ESMO大會上曾公布了一項研究設計，研究者根據尿路上皮癌分子標誌物的表達予以不同的靶向治療方案，對於無明確靶點患者，可採用免疫治療。未來，在尿路上皮癌領域，將根據不同的生物學特徵採用不同的治療方案。很多情況下，可能要結合相關靶點和患者的特徵制定相關治療策略。此外，免疫治療+靶向治療也是研究探索方向之一。
膀胱尿路上皮癌相關基因和信號通路研究發展迅速，存在大量可利用靶點，有失敗，也找到FGFR這個突破口。另外，抗血管藥物及靶向HER2的TKI、mTOR抑制劑也看到一定療效，但尚未取得突破。
抗體偶聯思路為靶向治療打開了一個天窗
對於尿路上皮癌患者，近兩年來最重要的進展為抗體偶聯藥物的發展。抗體偶聯藥物（ADC）是將具有靶向性質的抗體和強細胞毒性的藥物偶聯而成的一種抗腫瘤藥，同樣也開創了尿路上皮癌治療的新局面。
尿路上皮癌的抗血管治療
抗血管治療在腎癌中取得了較大進展，在尿路上皮癌中也開展了關於化療聯合抗血管治療的多項臨床研究。2019年ASCO大會報導了一項III期臨床研究，結果顯示，吉西他濱+順鉑+貝伐珠單抗治療轉移性尿路上皮癌可顯著改善中位PFS，但OS未見改善。
免疫治療聯合卡博替尼
COSMIC-021研究是一項多中心、IB期研究，旨在評估卡博替尼+阿替利珠單抗治療含鉑化療失敗尿路上皮癌患者的安全性和療效。納入既往接受含鉑化療發生疾病進展的晚期尿路上皮癌患者，結果顯示，中位隨訪16.5個月時，中位PFS為5.4個月，ORR為27%，疾病控制率（DCR）為64%，中位DOR未達到，3~4不良反應發生率為57%，最常見的不良事件為乏力（37%）、腹瀉（27%）及食慾下降（23%）。
免疫治療聯合抗血管治療
今年ESMO大會上，研究者公布了納武利尤單抗聯合Sitravatinib治療未接受免疫治療復發性尿路上皮癌患者的療效。結果顯示，ORR達到37%，中位PFS為4個月，中位OS為9.2個月。
抗體偶聯藥物
抗體偶聯藥物EV治療尿路上皮癌取得突破
目前，國內外有三種最成功的抗體偶聯藥物，包括EV、IMMU-132、RC48。
Nectin-4是一種粘附分子，在尿路上皮癌中高表達，EV是一種靶向nectin-4的微管蛋白抑制劑，已在國外上市。2018年ASCO大會上，研究者公布了EV用於晚期尿路上皮癌二線或三線治療的研究結果。結果顯示，ORR達到31%，肝轉移患者的ORR達到39%，中位PFS為5.4個月，中位OS為13.6個月。
抗體偶聯藥物成為三線治療的標準
EV301研究是一項III期臨床研究，旨在評估EV對比化療用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌三線治療的療效和安全性。今年EV301研究宣布達到主要研究終點，結果顯示，中位OS提高了30%（HR=0.7），中位PFS提高了39%（HR=0.61）。目前為止，EV奠定了轉移性尿路上皮癌患者三線治療的標準。
抗體偶聯藥物IMMU-132
sacituzumab govitecan（IMMU-132）是一種針對Trop-2高表達尿路上皮癌研發的抗體偶聯藥物，由Trop-2人源化IgG1單克隆抗體和拓撲異構酶I抑制劑（SN-38）偶聯而成。TROPHY-U-01研究旨在評估IMMU-132用於既往接受鉑類及PD-1單抗治療後尿路上皮癌患者的療效和安全性。今年ESMO大會上的結果顯示，研究共納入113例患者，ORR達到27%，肺轉移患者的ORR達到40%，肝臟轉移患者的ORR為28%。目前正在進行多中心臨床研究，正在探索其在尿路上皮癌三線治療的療效。
EV和IMMU-132今年都在國內開展多中心研究，有望於2022年國內上市。
HER2抗體偶聯藥物RC48公布II其臨床研究數據
RC48-ADC是一種新型抗HER2人源化抗體偶聯藥物。由北京大學腫瘤醫院郭軍教授和中國醫學科學院腫瘤醫院周愛萍教授共同牽頭，北京大學腫瘤醫院盛錫楠教授作為第一作者開展的一項開放標籤、多中心、單臂II期研究，評估了RC48-ADC在HER2陽性局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的活性。結果顯示，RC48-ADC在經治HER2陽性轉移性尿路上皮癌患者（包括免疫治療失敗的患者）中，確認的ORR為51.2%，中位PFS為6.9個月，中位OS為13.7個月。RC48將在未來三個月內於國內上市，將成為國內國際上首款尿路上皮癌領域的HER2抗體偶聯藥物。
國外藥物也在研發中，例如SYD985，也是一種新型HER2抗體藥物偶聯物。
抗體偶聯藥物EV聯合免疫治療
未來，抗體偶聯藥物EV聯合免疫治療是探索方向之一。ADC藥物與免疫治療聯合的EV301研究用於鉑類不能耐受患者一線治療已取得顯著療效，客觀緩解率達到71%。目前，EV聯合免疫治療已開始III期研究，結果值得期待。