Pralsetinib「精準靶向治療」甲狀腺癌,有效率超7成

近年來，靶向精準治療給腫瘤患者創造了一個又一個生存奇蹟。

RET基因突變患者也在翹首以盼屬於他們的「特效藥」。終於，高選擇性RET抑制劑——pralsetinib來了！

01 RET基因突變MTC患者治療手段有限，亟待新藥

首先，我們先了解一下什麼是RET基因呢？

RET基因，是我們每個人都會攜帶的原癌基因，它的主要作用是調控細胞分化/生長/轉移和生存。

但是當RET基因發生致病性突變（點突變或融合突變）時，就會引起細胞過度生長、增殖等，「天使變惡魔」，引起腫瘤的惡性生長。

RET基因點突變常見於甲狀腺髓樣癌；而RET基因融合突變常發生於肺癌、甲狀腺乳頭狀癌、食管癌等腫瘤中。（圖1）。

圖1 RET基因在不同種類類型的突變形式和頻率

圖中我們可以看到，甲狀腺髓樣癌（MTC）RET基因突變發生率很高，約有60%的MTC患者可檢出RET突變，晚期患者的發生率更是高達90%，因此亟需精準靶向RET抑制劑[1]。

而MTC的治療一直是非常棘手的問題。

首先MTC本身的惡性程度較高，容易發生轉移，其次傳統的放化療和多靶點抑制劑治療無法針對RET突變「精準打擊」，存在副作用較大，易發生耐藥、脫靶等問題。

所以我們可以看到目前晚期RET突變MTC患者的五年生存率僅為28%[2]，而治療後耐藥患者更是陷入無藥可用的境地。另外值得一提的是，國內尚無針對RET突變MTC的靶向藥物獲批。

如今，不斷有針對基因突變的小分子靶向藥物上市，不僅療效顯著副作用也相對較小。

那麼對於這些RET基因突變的腫瘤，高選擇性的RET抑制劑能否繼續帶來治療奇蹟呢？

通過不斷的研發和臨床試驗，特異性RET基因突變的靶向藥物終於取得了重大突破！在充分的研究證實下，RET抑制劑——pralsetinib橫空出世，或將可能成為改變RET基因突變患者標準治療的藥物。

作為RET突變特異性抑制的Pralsetinib療效如何呢？

02 Pralsetinib療效優異，安全可控

Pralsetinib是美國Blueprint Medicines公司研發的一種口服（每日一次）、強效、高選擇性的靶向RET變異的在研藥物。

ARROW研究是一項針對pralsetinib治療晚期RET突變患者的全球性研究，結果證實了其優異的抗腫瘤能力和良好的安全性。

具體研究結果如下：

早在AACR 2018和ASCO 2019大會上，公布了ARROW研究I期數據和更新數據，不僅證實了pralsetinib是一種有高度潛力的選擇性RET抑制劑，而且也顯示出它在多種RET突變的晚期實體瘤患者中廣泛而持久的抗腫瘤活性。

我們重點看一下ASCO 2020大會上最新的研究數據：

既往未經治療的初治RET突變MTC患者：客觀緩解率（ORR）達74%，且所有患者的腫瘤縮小。

既往接受過治療的RET突變MTC患者：ORR也達到了60%，近98%患者腫瘤縮小，90%患者達到18個月緩解時間。（圖2）

從上述研究結果可以看出，通過pralsetinib的治療，幾乎所有患者的腫瘤都縮小了。

更令人欣喜的是，無論初治，還是既往接受過治療的RET突變MTC患者，經pralsetinib治療後均有確切的療效。

圖2 Pralsetinib治療RET基因突變的MTC患者的療效

RET融合陽性甲狀腺癌患者：ORR為91% ，疾病控制率（DCR）達到了100%，所有患者腫瘤均縮小。（圖3）

圖3 Pralsetinib治療RET基因融合陽性的甲狀腺癌患者的療效

Pralsetinib治療RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的數據同樣優異，ORR高達65%，其中初診患者的ORR更是高達73%，既往經含鉑治療患者的ORR也達到了61％。疾病控制率（DCR）達93%。（圖4）

圖4 Pralsetinib治療RET融合陽性NSCLC患者的研究數據

Pralsetinib在12例RET融合陽性的其它實體瘤（膽管癌2例，胰腺癌3例，結腸癌1例，胸腺瘤1例，肺癌3例，卵巢癌1例，神經內分泌瘤1例）患者中，ORR為50%，DCR為92%。（圖5）

圖5 Pralsetinib治療多種RET基因融合陽性的實體腫瘤的療效

上述數據說明了pralsetinib在MTC、甲狀腺癌、NSCLC等多種RET突變的晚期實體瘤患者中都展示出廣泛而持久的抗腫瘤活性，潛力無限，值得期待和進一步探究。

除了療效，我們還要關心藥物的安全性。

ARROW研究中接受pralsetinib的患者，大多數不良反應為1級或2級，最常見的是貧血、轉氨酶升高等。只有4%的患者因不良反應事件停藥，與藥物治療相關毒性小且可逆，且口服便利，患者的依從性好。

03 中美齊頭並進，Pralsetinib將成為RET基因突變腫瘤治療領域的領導者

Pralsetinib療效這麼讓人期待，什麼時候能夠到達患者手中呢？

據了解，基於ARROW研究結果，美國FDA已授予pralsetinib突破性療法認定，用於治療RET突變甲狀腺髓樣癌患者的治療。同時已接受pralsetinib用於治療晚期RET融合陽性甲狀腺癌的新藥上市申請。Pralsetinib用於治療局部晚期或轉移性RET融合陽性NSCLC的新藥上市申請（NDA）和營銷授權申請（MAA）已分別被美國FDA和歐洲藥監局（EMA）受理。

在國內，基石藥業獲得了pralsetinib在國內的獨家開發和商業化授權。

2019年3月18日，中國NMPA已批准pralsetinib在中國的I期臨床試驗，該試驗作為國際ARROW研究的中國部分，2019年8月實現首例經含鉑化療的RET融合陽性的NSCLC患者給藥，同年12月完成了最後一例患者的入組。

今年7月公布了ARROW關鍵性試驗的中國患者研究結果。

研究數據顯示，pralsetinib在RET融合陽性的NSCLC中國患者中具有優越和持久的臨床抗腫瘤活性且耐受性良好。此次研究的整體數據顯示，pralsetinib在RET融合陽性的NSCLC中國患者中的療效和安全性與先前ARROW研究中全球患者人群報告的數據結果一致。

預計有望於近期在國內遞交pralsetinib上市申請。

04 小結

新藥的誕生給患者帶來了新的希望，pralsetinib作為高選擇性靶向藥物，能夠精準打擊RET基因突變，對NSCLC、MTC、甲狀腺癌和其他RET基因突變的實體瘤患者，都表現出極佳的療效和良好的安全性。

通過抑制原發和繼發突變，pralsetinib有望克服和預防臨床耐藥的發生。

目前，ARROW臨床試驗針對RET融合陽性一線NSCLC、RET基因突變的MTC等的研究還在進行中，相信在不久的將來，隨著pralsetinib上市，RET基因突變的腫瘤患者的生存期將不斷延長，生活質量不斷提高，為國內患者帶來更大的福音！

參考文獻：

1.Manisha Shah, ASCO Annual Meeting. 2018.

2.Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(3): 151-167.