RET抑制劑--Pralsetinib治療甲狀腺癌 實現生存重磅突破

2020-12-05 健康一線視頻網

作者 | 葉楓紅

精準治療為惡性腫瘤新藥、新方法的探索提供了眾多方向。其中，RET基因屬於比較罕見的致病驅動基因之一，但在甲狀腺髓樣癌中它卻是"萬惡之源"。約60%的甲狀腺髓樣癌患者中可檢測出RET基因突變，晚期患者RET突變比例則更高達90%。因此，精準靶向抑制RET基因成為治療甲狀腺髓樣癌的關鍵。終於，高選擇性RET抑制劑——pralsetinib來了！

Pralsetinib是一種口服（每日一次）、高效和高選擇性的靶向RET變異的在研藥物。由基石藥業合作夥伴Blueprint Medicines的研究團隊依據其專有化合物文庫所設計的。臨床前研究結果顯示，pralsetinib對RET融合、RET激活突變敏感，相比VEGFR2, pralsetinib對RET的選擇性有90倍提高，並且與已批准的多激酶抑制劑相比也有顯著提高。那麼作為RET突變特異性抑制的pralsetinib療效如何呢？

ARROW研究是一項針對pralsetinib治療晚期RET突變陽性患者的全球性、I/II期研究，近期公布的數據是RET基因變異的甲狀腺髓樣癌隊列最新結果。

研究顯示：

1. 既往未經治療的初治RET突變甲狀腺髓樣癌患者：客觀緩解率（ORR）達74%，且所有患者的腫瘤縮小。

2. 既往接受過治療的RET突變甲狀腺髓樣癌患者：ORR也達到了60%，近98%患者腫瘤縮小，90%患者達到18個月緩解時間。

3. RET融合陽性甲狀腺癌患者：ORR為91% ，疾病控制率（DCR）達到了100%，所有患者腫瘤均縮小。

無論初治，還是既往接受過治療的RET突變甲狀腺髓樣癌患者，經pralsetinib治療後均有確切的療效。

除了甲狀腺髓樣癌，pralsetinib治療RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的數據同樣優異， pralsetinib在RET融合陽性NSCLC患者中表現出一致且強勁的臨床抗腫瘤活性，不論患者是否曾經接受過治療，也不論其RET融合伴侶類型或是否已累及中樞神經系統（CNS）。

研究結果顯示，在80例先前接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者中，截止2019年11月18日，獨立中央審查確定的客觀緩解率為61%（95%CI:50-72%）；總的來說，95%的患者腫瘤縮小，其中14%的患者腫瘤完全消退，中位DOR尚未達到（95%CI：11.3個月，不可估計）。

在26例初治（先前未接受治療）RET融合陽性NSCLC患者中，獨立中央審查確定的客觀緩解率為73%（95%CI:52-88%），12%的患者實現完全緩解，所有患者腫瘤縮小。

其它RET融合陽性瘤種

Pralsetinib在一系列其他RET融合陽性腫瘤中均顯示出顯著的臨床活性。Pralsetinib在12例RET融合陽性的其它實體瘤（膽管癌2例，胰 腺癌3例，結腸癌1例，胸腺瘤1例，肺癌3例，卵巢癌1例，神經內分泌瘤1例）患者中，研究者評估的ORR為50％（95％CI：21?79），其中有1例PR待確認。在所有可評估的胰 腺癌（n = 3）和膽管癌（n = 2）患者中均觀察到不同程度的緩解，這些類型的腫瘤通常預後較差。

上述數據說明了pralsetinib在甲狀腺癌、NSCLC等多種RET突變的晚期實體瘤患者中都展示出廣泛而持久的抗腫瘤活性，潛力無限，值得期待和進一步探究。

Pralsetinib對RET的選擇性與已批准的多激酶抑制劑相比有顯著提高，其中，對RET有效性與VEGFR2相比有超過90倍的提高。美國FDA已經授予Pralsetinib突破性療法認定和優先審批資格，用於治療經含鉑化療進展的RET融合非小細胞肺癌、和需要系統治療且沒有可替代治療方案的RET突變甲狀腺髓樣癌患者的治療，預計將於2020年11月23日前做出審批決定。希望這款新藥能夠早日獲批上市，儘快應用於臨床，造福更多的腫瘤患者。

參考來源：

1.Subbiah V, Hu MI, Gainor JF, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):109. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109.

2.Blueprint Medicines announces top-line data for pralsetinib and initiates rolling nda submission to FDA for the treatment of patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer. News release. Blueprint Medicine Corporation. January 8, 2020. Accessed May 31, 2020. https://bit.ly/2tJs57k.

3.Subbiah V , Gainor J F , Rahal R , et al. Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers[J]. Cancer Discovery, 2018:CD-18-0338.

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