RET、20ins、BRAF、KRAS開啟肺癌靶向治療新時代!

2020年8月8日，在第十屆「中國腫瘤學臨床試驗發展論壇暨GACT/CTONG 2020年度會議」圓滿結束。作為一年一度的全國肺癌盛會，靶向治療依然是大會的重頭戲。除了常見的ALK/EGFR靶點，本次會議的「Beyond ALK/EGFR 」專題，詳細介紹了一些小靶點、難治靶點的最新進展，為肺癌的靶向治療帶來更廣闊的視野。

一、Beyond ALK/EGFR 靶向治療新成員

雖然ALK/EGFR是突變頻率較高的兩個靶點，但二者總和不足所有突變類型的30%，隨著檢測技術的發展，越來越多的罕見靶點被發現。

針對不同的靶點，不同的靶向藥物應運而生，最常見的ALK/EGFR TKI已經發展至第三代。

但對於臨床上較少見或難治的RET、EGFR20ins、BRAF、KRAS等不同靶點，臨床發展較為緩慢。近年來，靶向治療突飛猛進，ALK/EGFR後時代，小靶點也遍地開花。

二、RET靶點兩大新藥綻放CTONG 療效不斷突破

1.普雷替尼，RET陽性的新選擇，初治人群ORR 73%！

RET作為原癌基因，編碼一種受體酪氨酸激酶，具有致癌性的RET基因融合在非小細胞肺癌中的人群發生率為1%~2%。普雷替尼最為新研製的RET激酶抑制劑，精確靶向致癌性RET變異，包括RET基因融合。

ARROW研究納入了354例患有RET融合或突變的不可切除的局晚期或轉移性實體瘤成年患者，前期通過計量遞增實驗已經確定了最適劑量：400mg QD；後期正在按疾病類型和既往治療進行分組探究。對其中的非小細胞肺癌患者（132例）進行探究，最終結果顯示：可評估人群ORR達65%，既往含鉑藥治療人群ORR達61%，初治人群ORR可達73%！

對於初治RET融合非小細胞肺癌的CR率高達10%。而且接受普雷替尼治療的患者中，96%的患者腫瘤體積縮小，初治人群中比例達到了100%！對於一直是讓我們頭疼不已的腦轉移方面，普雷替尼對顱內腫瘤的緩解率ORR也高達56%，CR達33%。不小於3級的不良事件主要是高血壓和中性粒細胞減少，且比例不大於10%，僅4%患者因治療相關不良事件停藥。

案例1：

患者，女，71歲，有既往吸菸史，CCDC6-RET融合陽性，轉移性非小細胞肺癌患者。

既往接受帕博利珠單抗單藥治療6個月，無反應疾病進展。入組是患者腦、骨、腎上腺和淋巴結均有轉移病灶，在接受普雷替尼治療1.6個月時觀察到12.6mm的腦內靶病灶消失，至2020年5月1日止，已持續使用普雷替尼超10個月，仍部分緩解。

案例2

患者，女，56歲，無吸菸史，KIF5B-RET融合陽性非小細胞肺癌。

既往接受過卡鉑/紫杉醇輔助治療，入組時腦、胸膜和淋巴結有轉移病灶。在接受普雷替尼治療後，腦部20mm病灶快速縮小至消失，至2020年5月1日止，已持續使用普雷替尼超16個月，仍部分緩解。

2.初治ORR 85% 腦轉移ORR 81.8% Loxo-292數據更新

Loxo-292是一種高選擇性的小分子RET抑制劑。2020年5月9日，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准禮來公司的selpercatinib（Loxo-292）上市，用於治療：

成人轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌患者；

需要系統治療的成人及12歲以上晚期或轉移性RET突變陽性甲狀腺髓樣癌患者；

放射性碘難治的需要系統治療的成人及12歲以上兒科晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。

LOXO-292是獲批的第一款專門針對具有RET基因改變的癌症患者的療法。此次獲批是基於LIBRETTO-001研究。

LIBRETTO-001研究是一項I/II期多隊列臨床試驗(納入攜帶RET融合的NSCLC和甲狀腺癌患者及RET突變的甲狀腺癌患者)，研究分為I期劑量爬坡(20 mg 每日一次至240 mg，每日兩次)和II期劑量擴展兩個階段，II期推薦治療劑量設定為160 mg，口服，每日兩次。其中肺癌隊列入組253例患者，105例經治患者組成首要分析集(PAS集)，另有34例為初治患者。研究的主要終點為ORR，次要終點包括反應持續時間、PFS及安全性。相關數據已於2019WCLC上公布，目前，又更新了肺癌和腦轉移的數據。

結果顯示：

（1）對於經治患者，IRC評估的ORR為65%，初治患者ORR高達85%，既往含鉑化療患者ORR也達到65%。中位緩解時間（DoR）18個月。

亞組分析結果顯示，不同融合類型、既往治療線數和方案，各亞組間ORR相似。

（2）對於腦轉移患者，LOXO-292治療ORR高達81.8%，m DoR為9.4個月。

（3）從安全性看，LOXO-292安全性良好，且大於3級不想反應較少，僅有2%出現不良反應引起的治療中斷。

總之，LOXO-292在RET融合陽性NSCLC中顯示了強效持久的抗腫瘤活性，即便是含鉑雙藥化療患者，ORR也達到65%，未經治療ORR85%,腦轉移患者ORR81.8%,安全高效！

三、迎難而上 新藥TAK-788攻克難治突變EGFR 20ins

TAK-788治療EGFR Exon 20ins，ORR可達43%

EGFR驅動基因突變主要發生在第18~21外顯子中，主要分為常見突變（19Del、L858R、T790M等）和非常見突變（L861Q、G719X、S768I），還有一些難以治療的突變（EGFR Exon 20ins）。中國2項大樣本回顧性研究顯示，EGFR20外顯子插入突變在中國肺癌患者中所佔比例為2.24%~2.27%。常見突變可以用厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼等治療；非常見突變可以用阿法替尼治療；但是FDA目前還沒有批准可以治療20外顯子插入突變的藥物。不僅僅如此，現有的EGFR-TKI及化療對20外顯子插入突變的非小細胞肺癌患者的療效較差，PD-1/PD-L1單抗也難以取得效果。

對此，我們用過泊齊替尼來治療20外顯子插入突變，但是療效較差，3級及以上治療相關不良事件發生率為28%；而使用奧希替尼160mg/d治療20外顯子插入突變的ORR為25%，疾病控制率為85%，mPFS為9.7個月，耐受良好。與此同時，科學家研發出治療20外顯子插入突變的新藥物——TAK 788。

TAK 788是高選擇性、不可逆的EGFR/HER2 20外顯子插入突變的抑制劑，細胞實驗充分顯示出TAK 788對EGFR20外顯子插入突變的抑制能力比EGFR野生型更強，同時也優於奧希替尼；在人源的裸鼠模型中也證明口服TAK 788有療效。

細胞實驗

人源裸鼠模型給藥

在美國部分地區也已經開始進行TAK-788口服給藥首次人體實驗的1/2期研究，通過對口服給藥後的血漿濃度檢測，劑量爬坡實驗（全體給藥劑量80-160mg）的抗腫瘤活性實驗等探究表明，TAK 788的療效與既往是否接受過TKI或免疫治療無關TAK 788的RP2D是160mg，QD。

劑量爬坡實驗

在對於TAK 788在160mg的抗腫瘤活性實驗中，最終顯示的ORR達43%，PFS為7.3個月（95%CI 4.4-15.6）。

其中3級及以上治療相關不良事件佔40%，作為首個針對EGFR 20ins設計的抑制劑，TAK 788已經有臨床概念性驗證（POC）證實了其療效，1/2期研究也已經證實TAK 788在治療EGFR 20ins過程中具有良好的抗腫瘤活性，且安全性可控。目前期後續實驗也正在進行中，我們也期待著TAK 788的可以有更漂亮的數據！

四、再下一城 達拉非尼+曲美替尼拿下BRAF突變NSCLC

ORR64%，達拉非尼聯合曲美替尼再發力

達拉非尼與曲美替尼就如同一對雙胞胎，通常採用聯合治療的方式對抗癌症，目前FDA批准的適應症包括：黑色素瘤、小細胞肺癌和甲狀腺癌。達拉菲尼+曲美替尼的批准使 BRAF V600E繼EGFR、ALK和ROS-1之後，成為轉移性非小細胞肺癌第四個可操作的基因生物標誌物。最新的研究表明，針對BRAF V600E陽性非小細胞肺癌患者，化療、BRAF抑制劑單藥和免疫治療的療效都很有限，而達拉非尼與曲美替尼聯合治療的ORR可達64%，mPFS也可達到14.6個月；而且常見的不良翻譯也在可控範圍內。

對此，NCCN指南等也一致推薦達拉非尼聯合曲美替尼作為一線治療方案，而維莫非尼或達拉非尼單藥為候選方案。

五、BI 1701963正式獲批臨床 KRAS靶向治療曙光乍現

KRAS突變在多種腫瘤中可見，不同腫瘤之間有多種KRAS突變區中腫瘤的發生發展。KRAS突變的患者預後較差，拿肺癌患者來說，KRAS突變陽性NSCLC患者較其他有明確靶向治療的亞型（如ALK/EGFR）生存期更短。

目前，尚無獲批上市的靶向KRAS突變的藥物，KRAS治療是臨床上亟需解決的問題。針對這一問題，目前臨床上也有一些進展。BI 1701963（SOS1抑制劑）是勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突變體（pan-KRAS）的抑制劑，有望阻斷15%的癌症中KRAS突變體的活性。其在臨床前研究中取得很好的效果。

1.SOS1抑制劑對G12和G13等KRAS突變位點具有廣泛活性；

2.SOS1和MEK雙靶點抑制劑在臨床前研究中顯示出良好的作用；

3.KRAS抑制劑聯合伊立替康顯示出很好的活性；

4.KRAS抑制劑(BI 1701963) ±曲美替尼I期研究尚在入組中。

雖然，目前尚無KRAS靶向藥獲批上市，但在非臨床研究中，BI 1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導的強大影響。基於雙重通路阻斷作用以及互補的作用機制，該組合增強了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型癌症得以控制。單藥或與MEK抑制劑曲美替尼聯用，治療存在KRAS突變的不同類型的晚期實體瘤患者也展現出很好的前景。

8月10日也就是今天，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1類新藥BI 1701963 片獲得臨床試驗默示許可，擬開發適應症為局部晚期或轉移性結直腸癌伴KRAS突變陽性患者。KRAS治療未來可期，希望未來BI 1701963能開拓更多其他癌種的適應症。ALK/EGFR後時代，是靶向治療無限可能的時代。