原創：菜菜
作為全球發病率最高的癌症，肺癌一直是各大藥企研發的重點。從早先的阿法替尼、吉非替尼到現在的奧西替尼、奧美替尼以及大熱的O藥、K藥，可以發現這幾個藥物雖然都獲批肺癌這個適應症，但是具體獲批的肺癌類型卻不同。那麼，作為有著"第一大癌症"之稱的肺癌，到底有哪些分類，治療藥物又有哪些呢？今天，筆者來全面解析一下。
肺癌的發病率
無論是海外還是中國，肺癌都是發病率最高的癌症，肺癌治療藥物也是各大藥企的研發重點。根據WHO統計，2018年全球預計有1810萬腫瘤新發患者，其中肺癌約209.4萬，佔比11.6%。根據國家癌症中心統計，2015年中國新發肺癌患者73.3萬，且以2%-3%的年增長率增加，其中85%是非小細胞肺癌，其中EGFR基因突變比例為28.20%，KRAS突變比例為6.00%，ALK為5.60%，ROS1為1.90%。以此類推，2019年ALK抑制劑的目標人群約5萬人。
肺癌的分類
肺癌的分類是一個非常複雜的問題，要具體定義某種肺癌到底是什麼類型，需要結合分型、分期和分子這3個方面信息來了解。
分型主要描述肺癌細胞長啥樣。根據肺癌細胞在顯微鏡下的形態特點，可以初步分為兩種類型：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。這兩種類型肺癌的生長特點、擴散風險和治療方案均不相同，所以首先要區分開。
絕大多數肺癌是NSCLC，約佔85%，NSCLC又能進一步被分為三類，分別是：腺癌、鱗癌和大細胞癌。其中腺癌是最主要的類型，約佔非小細胞肺癌中的50%。
分期主要描述肺癌細胞擴散程度。在肺癌確診後，醫生用一系列檢查來判斷癌細胞是只在局部，還是已經擴散到了淋巴結或身體其它器官，以此來決定肺癌的分期。
NSCLC和SCLC在專業的分期系統稍有不同，但為了交流方便，最終都可以被匯總為0期、I期、II期、III期或者IV期。I、II、III期裡有時還會分A和B，比如IIA、IIIB期等。0期和I期預後最好，治癒率最高，而IV期就是通常說的晚期癌症，說明癌細胞已經轉移到了其它組織或器官。
分子就是基因分型，肺癌根據基因突變類型主要分為EGFR突變、ALK突變和ROS1突變等，不同基因突變類型適用的靶向藥物也不同。
肺癌治療藥物的分類
目前靶向藥物主要針對NSCLC中的突變類型，因此這裡只考慮NSCLC的靶向治療藥物。其中，按照肺癌分期來看，I、II、III期一般採用手術治療、化療、放療等傳統方法，IV期按照基因突變類型不同，可以分為不同的治療方法。
中國肺癌發病人數（估算）及IV期治療方案
（資料來源：NCCN，ASCO，假設新診斷肺癌中晚期佔75%）
靶向治療和免疫治療藥物是肺癌兩大主流治療藥物，其中靶向治療藥物又分為小分子、大分子，小分子靶向治療藥物主要用於EGFR、ALK突變等NSCLC的治療，大分子靶向治療藥物主要是指VEGF/VEGFR單抗，免疫治療藥物是無明顯驅動基因患者的較好選擇，主要指PD-1/PD-L1。具體分類如下：
（資料來源：FDA、NMPA）
肺癌基因突變分型及治療方案
（資料來源：FDA、Insight）
EGFR-TKI：三代奧希替尼躋身一線，國產me-too奧美替尼即將上市
EGFR突變是肺癌發病率較高的基因突變類型，目前國內已陸續上市厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等一、二代EGFR-TKI，針對EGFR-T790M的三代EGFR-TKI也已在國內獲批，用於一線治療。
在FLAURA試驗中，奧希替尼中位無進展生存期（mPFS）達到18.9月，遠超吉非替尼/厄洛替尼組的10.2月，躋身一線治療，但奧希替尼一線耐藥後治療方案尚無解。
國內獲批的EGFR突變靶向藥物
（資料來源：CSCO）
此外，兩個國產三代EGFR-TKI，艾森的艾維替尼以及豪森的奧美替尼已經提交上市申請，其中奧美替尼是奧希替尼me-too類產品，2019年4月提交上市申請且被納入優先審評，有望快速獲批。從CDE公布的臨床試驗看，奧美替尼III期直接與吉非替尼"頭對頭"，衝刺一線用藥市場。艾力斯的艾氟替尼和貝達的BPI-7711也即將提交上市申請。
ALK-TKI：貝達恩莎替尼即將上市
ALK-TKI主要用於治療ALK陽性突變的NSCLC，目前全球也已經上市了一、二和三代ALK-TKI。
NCCN指南推薦ALK+NSCLC一線治療藥物首選阿來替尼
（資料來源：NCCN，ELCC2019）
克唑替尼（2013年1月獲批）、塞瑞替尼（2018年5月獲批）和阿來替尼（2018年8月獲批）在國內上市。其中，克唑替尼和阿來替尼用於ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療，塞瑞替尼用於此前接受過克唑替尼治療後進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。
恩莎替尼有望成為全球第4個二代ALK-TK。恩莎替尼（英文名：Ensartinib，代號：X-396）是貝達藥業和控股子公司Xcovery共同開發的全新的擁有完全自主智慧財產權的化合物，是一種新型強效、高選擇性的第二代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，貝達於2018年12月向NMPA提交恩莎替尼的上市申請，用於治療此前接受過克唑替尼治療後進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者（恩莎替尼與ALK的結合力為克唑替尼的10倍，對克唑替尼耐藥突變體有效）。詳細信息請參閱筆者之前寫的文章："貝達下一個"埃克替尼"來了!首個國產ALK肺癌靶向藥恩莎替尼上市申請獲優先審評"。
VEGF/VEGFR單抗：貝伐珠強強聯手，安羅替尼一鳴驚人
貝伐珠單抗聯合化療、EGFR-TKI及PD-L1等用於治療NSCLC已獲FDA批准，與ALK-TKI聯用也處於臨床試驗階段。中國區貝伐珠單抗專利2019年到期，齊魯、信達生物均處於"已提交上市申請"狀態。
正大天晴安羅替尼三線治療晚期NSCLC，療效顯著。
安羅替尼三線顯著提高總生存期（月）
（資料來源：FDA，Insight資料庫，ALTER-0303等試驗）
PD-1/L1：國產PD-1強強聯合，瞄準一線治療
PD-1/L1主要針對無明顯驅動基因的肺癌。國產領先的5款PD-1均集中精力攻克已獲批的聯合化療一線治療EGFR/ALK-患者。
FDA批准PD-1/L1多種肺癌適應症
（資料來源：FDA）
PD-1聯用自家產品有望實現強強聯合，如O藥聯合伊匹木+化療的"豪華套餐"已布局肺癌一/二線試驗。卡瑞利珠聯合阿帕替尼治療KRAS+患者競爭格局較好，信達也聯合自家貝伐珠單抗生物類似藥治療TKI二線患者。
國產PD-1瞄準一線市場
（資料來源：Insight資料庫，CDE,實體五角星代表已上市，空心五角星代表臨床試驗中）