肺癌專題報告之靶向治療篇

2020-12-06 騰訊網

肺癌發病率和死亡率均居首位。

根據衛生統計年鑑統計2018年城市居民主要疾病死亡率及構成,惡性腫瘤死亡率達163.18/10萬,佔居民全部死因的25.98%,惡性腫瘤已經成為威脅國人健康的第一大疾病。全國癌症統計數據顯示,中國常見的惡性腫瘤為肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌和女性乳腺癌等,前10位發病約佔全部惡性腫瘤新發病例的76.70%。肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌等是主要的腫瘤死因,前10位死亡約佔全部惡性腫瘤死亡病例的83.00%。肺癌不論發病率還是死亡率都居首位,2015年我國新發肺癌病例約為78.7萬例,發病率為57.26/10萬,因肺癌死亡人數約63.1萬例,死亡率為45.87/10萬。

靶向治療等新療法為晚期肺癌患者帶來希望。根據組織形態學肺癌初步分為兩種類型:小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC),非小細胞肺癌約佔80%-85%。TNM分期是醫生治療肺癌的常用分期方法,不同分期的肺癌患者對應不同的治療方案。對於早期肺癌患者,通過手術切除患者肺部腫瘤能夠有效緩解患者的病情,治癒率較高,但是往往很多患者確診時癌症已進入晚期階段,腫瘤開始向全身擴散,這時已經不太適合手術切除,而傳統的放療化療對人體損傷極大,且晚期肺癌患者放化療後預後較差,5年生存率在15%-16%。靶向治療等新的治療方法的出現,給晚期肺癌患者帶來新的希望。

腫瘤病理學分型從組織學分型進展到分子分型。隨著靶向治療及免疫治療的出現,癌症診療進入全新時期,腫瘤的病理學分型也從之前的組織學分型進展到分子分型。研究發現了一些由突變、易位或擴增而活化的新的驅動基因,這些基因的突變或表達異常是腫瘤發生的重要原因。根據NCCNCSCO等指南推薦,目前肺癌靶向用藥相關基因主要有9個:EGFRKRASHER2ALKROS1METBRAFRETNTRK。上述靶點主要針對非小細胞肺癌,小細胞肺癌是一種非常難治的亞型,暫無專門的靶向藥可用,近幾年PD-1的上市則為小細胞肺癌患者帶來曙光。

驅動基因指導下的靶向治療。EGFRALKROS1是目前NSCLC最主要的驅動基因,這三個驅動基因佔到NSCLC接近40%的比例,特別是EGFR突變就達到30%,針對這三種驅動基因都有效果較好的對應靶向藥物,可以說EGFRALKROS1是目前國內最具臨床價值的靶點。KRAS突變佔比約15%-25%,但目前仍沒有直接針對KRAS這一靶點的藥物。對於其它罕見基因突變,BRAF、NTRK等都有專門的靶向藥物上市,而針對Met、RET、HER2的特異性抑制劑目前仍處於臨床研究階段。

EGFREGFR基因是非小細胞肺癌中最常見的驅動基因之一,中國等亞洲國家EGFR突變概率達到接近30%,腺癌更高達60%左右。Gefitinib是首個被FDA批准用於晚期NSCLC的分子靶向藥物,在一項被稱為IPASS的研究中心,gefitinib在晚期EGFR突變陽性的肺腺癌患者的一線治療中明顯優於標準的雙重化療,可以說IPASS研究開啟了肺癌靶向治療的大門。儘管以gefitinib為代表的第一代EGFR靶向藥物顯示出優越的療效,耐藥的出現仍不可避免,由此逐步開發出第二、三代EGFR抑制劑,osimertinib作為第三代抑制劑的代表,是目前臨床上最成熟的藥物,被批准用於EGFR T790M突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者,它對EGFR突變(包括18,19,21突變)和T790M耐藥突變都有更好的效果,對腦轉移的療效也優於其他的EGFR-TKI

ALK:ALK在NSCLC中的突變率只有3.3%-6.1%,多見於年輕、不吸菸或少量吸菸、腺癌患者。在NSCLC中EML4-ALK是ALK融合基因中最為常見的融合類型。ALK融合基因抑制劑由於耐藥性較少,患者整體治療效果好,因此也被稱為NSCLC中的鑽石突變。Crizotinib作為第一代ALK抑制劑已成為ALK融合基因陽性晚期NSCLC的一線標準治療藥物,第二代ALK抑制劑alectinib作為一線治療藥物較crizotinib PFS顯著延長。二線治療中brigatinib療效較佳,mPFS最長達到16.7個月。第三代抑制劑Lorlatinib是於2018年11月被FDA批准上市,lorlatinib被可以被用來抑制對其它ALK抑制劑產生耐藥性的腫瘤突變,並能穿透血腦屏障,在最新臨床研究中表現出較好的療效。

ROS1ROS1融合基因在NSCLC的突變率只有1-2%,但在EGFRKRASALK陰性的患者中突變率提高到5.7%。ROS1陽性與ALK陽性的NSCLC有著相似的臨床特徵,即年輕、從不吸菸且為高惡性度的肺腺癌患者。研究表明除alectinib外,其它ALK抑制劑均能有效控制ROS1陽性患者的病情。ALK抑制劑crizotinib在治療ROS1陽性的NSCLC中有著明顯的效果,因此crizotinib也被用於ROS1重排的NSCLC患者。針對在未經TKI治療的ROS1陽性患者的長期獲益上,其它TKI抑制劑很難撼動crizotinib的地位。在針對crizotinib的耐藥上,ceritinib和brigatinib兩者涵蓋的突變位點幾乎一致,理論上都可以阻斷L2026M,但對G2032R、D2033N、L1951R或S1986Y/F等突變無效。Lorlatinib的覆蓋突變數量較為廣泛,對野生型、D2033NS1986FL1951R型突變的抑制效果較好,但對G2032R無效。G2032R作為ROS1的常見突變,目前根據最新臨床數據顯示,只有repotrectinibcabozantinib的效果比較明顯。

MetMet14外顯子突變作為肺癌的原發驅動基因,在肺癌中的發生率大約3%Met擴增是其他驅動基因的獲得性耐藥機制之一。關於Met抑制劑的開發,過去進展相對較慢,而且在大分子抗體藥物的嘗試多以失敗告終,目前最有希望的領域集中在小分子藥物。2017年以來,savolitiinibcrizotinibcapmatinibtepotinib相繼被FDA授予突破性療法認證,用於Met exon14突變的非小細胞肺癌患者。

RETRET融合基因在NSCLC患者的發生率約為1%-2%,常見的融合類型有KIF5B和CCDC6。目前針對RET融合的靶向藥物,均為多激酶抑制劑,例如cabozantinib、candetanib、lenvatinib、ponatinib、sunitinib、alectinib、sorafenib等。但多激酶抑制劑的治療效果不甚理想,分析原因可能是由於多激酶抑制劑帶來的脫靶效應等等,亟待尋找特異性的RET抑制劑,目前進展較快的特異性RET抑制劑有RXDX-105LOXO-292BLU-667,其中BLU667LOXO-292由於出色的臨床數據獲得FDA突破性療法認證。

BRAFBRAF基因突變在NSCLC突變發生率為1%-4%,多見於女性、腺癌患者。Vemurafenib和dabrafenib都是針對BRAF基因突變的特異性抑制劑,其中dabrafenib+trametinibNCCN推薦用於BRAF V600E突變的NSCLC患者的一線治療方案。

HER2HER2突變在NSCLC患者中的發生率約為2%-4%,多見於女性、非吸菸、腺癌患者。目前針對HER2的靶向藥物多為多靶點抑制劑,例如afatinib、dacomitinib等小分子抑制劑,以及trastuzumab等單克隆抗體,但大都療效欠佳,臨床有效率偏低,T-DM1、吡咯替尼、poziotinib是未來有希望成為NSCLC患者HER2突變的首選靶向藥物。

NTRK:肺癌中NTRK融合的發生率較低,只佔0.1%左右,但NTRK融合在其它很多癌症中都有發現,特別是在一些罕見癌症中,個別NTRK基因融合的發生率可達90%以上。2018年11月27日,FDA加速批准泛癌種靶向藥larotrectinib上市,用於治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者,這是一款針對特異性基因突變而不是特定癌症的藥物。第一代NTRK抑制劑larotrectinib治療一段時間後也會出現耐藥,常見的耐藥突變是NTRK1 G595R及NTRK1 G667S突變。LOXO-195是第二代NTRK靶向藥,可以抑制部分NTRK耐藥突變,目前處於I-II期臨床試驗階段。

KRAS:相比於EGFR、ALK突變常見於不吸菸的肺癌患者,KRAS突變常見於吸菸患者。在15%-25%NSCLC中發現KRAS突變,其中白人比亞洲人突變率更高,分別為25%-50%5%-15%。由於KRAS蛋白表面沒有適於小分子抑制劑結合的口袋,新藥開發難度較大,因此目前仍沒有直接針對KRAS這一靶點的藥物,目前的治療策略主要是抑制KRAS的下遊通路等。2019年ASCO年會安進的KRAS G12C抑制劑公布最新臨床結果,由此成為首款進入臨床階段的KRAS G12C抑制劑,在其I期臨床試驗中展現出不錯的效果。

抗血管生成藥物治療。證據顯示新生血管生成在多種實體瘤的生長、增殖和轉移中發揮關鍵作用。而抗血管生成藥物可作用於腫瘤微環境,使現有腫瘤血管退化同時抑制腫瘤新生血管的生成,從而抑制腫瘤生長。當前NSCLC的抗血管生成治療藥物主要包括三類:靶向VEGFR-血管內皮生長因子受體的單分子單克隆抗體(貝伐珠單抗)、靶點包括VEGFR的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑(安羅替尼)、重組人血管內皮抑制素(恩度)。抗血管生成藥物單用療效有限,聯合化療、靶向治療或免疫治療可更好地發揮其抗腫瘤作用

新藥道

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