好醫友從近日舉行第 32 屆國際分子靶標與癌症治療學研討會（EORTC-NCI-AACR）獲悉，KRAS G12C 抑制劑 Adagrasib（MRTX849）公布的臨床數據亮眼。
第 1 / 1b 期和 2 期的結果顯示：Adagrasib 作為單藥療法治療接受過化療和一種 PD-1/PD-L1 免疫治療的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，達到了 45% 的客觀緩解率（ORR）和 96% 的疾病控制率（DCR）！
此外，該藥在非小細胞肺癌、結直腸癌和其他實體瘤（如胰腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌）中，也有良好的臨床療效且副作用可控。
Adagrasib 的新藥申請（NDA）將於明年下半年遞交至 FDA，用於治療經治 NSCLC 患者。
KRAS 基因突變：「最難攻克的靶點」
好醫友醫療網腫瘤精準醫療專家、美國比華利山莊癌症中心腫瘤學家麥可·卡斯楚博士（Michael Castro, MD，曾多年獲評「美國頂級醫生」）介紹，
RAS 是一種常見的致癌基因，其異常激活能導致癌細胞生長、細胞凋亡阻斷、免疫逃逸、代謝改變、治療失敗等。RAS 家族目前已知的成員包括 KRAS、NRAS 和 HRAS，其中 KRAS 突變最為常見，約佔 85%。
而在 KRAS 基因突變中，有 97% 發生在 12 號或 13 號胺基酸殘基，包括 G12C、G12D、G13D 等，又以 G12C 突變最常見。KRAS G12C 突變約發生在 14% 的肺腺癌（NSCLC 最常見亞型）、4% 的大腸癌和 2% 的胰腺癌中。
全球，每年新確診 KRAS G12C 突變癌症患者 10 萬多人，有這種突變的患者預後較差，而且對標準療法容易產生耐藥性，一旦化療或免疫治療失敗，治療選擇十分有限。
卡斯楚博士指出，KRAS 以往被認為是一種「無法成藥」的致癌基因，目前尚無靶向藥物獲批，被稱為「最難攻克的靶點」，也是目前腫瘤新藥研究領域的熱門靶點。但近兩年，KRAS 靶向療法方面也取得了新的突破。
目前，雖然尚無針對 KRAS G12C 突變的療法獲批，但已有多個在研藥物在臨床研究階段取得了早期成功，包括：Adagrasib（MRTX849）、Sotorasib（AMG510）、JNJ-74699157（ARS-3248）、LY3499446 以及泛 KRAS 抑制劑 BI 1701963。
KRAS G12C 選擇性抑制劑：Adagrasib
Adagrasib 通過不可逆地選擇性結合 KRAS G12C，阻斷其向別的細胞傳導信號，進而阻止腫瘤細胞的生長和增殖。
Adagrasib 因其獨特的分子結構，還具有良好的藥代動力學特性，半衰期長達 24 小時，可以分布到多種組織中，產生持久的藥物反應，而且能夠穿過血腦屏障。
目前，研究人員正在評估 Adagrasib 作為單一療法，治療具有 KRAS G12C 突變的晚期實體瘤患者，包括 NSCLC。
多項試驗結果亮眼，疾病控制率最高可達 100%！
早期臨床前試驗結果表明，Adagrasib 可以縮小腫瘤，而且患者的耐受性良好。研討會上報告的數據是來自一項名為 KRYSTAL-1 的臨床試驗。
這項 I 期和 Ib 期臨床研究納入了晚期 NSCLC、結直腸癌和其他具有 KRAS G12C 突變的實體瘤患者。隨後，患者進入 II 期試驗。入組的試驗患者均處於晚期，且此前均接受過包括化療和免疫治療在內的標準治療。
患者口服 600 mg 的 Adagrasib 每天兩次。截至 2020 年 8 月 30 日，結果顯示：
1、在具有臨床活動的 51 名晚期 NSCLC 患者中
客觀緩解率達 45%（23/51），疾病控制率達 96%（49/51），意味著 51 例患者中有 49 例部分或完全緩解或疾病穩定。而且腫瘤縮小了 30% 以上，沒有生長或擴散到其他部位。
2、在 I / Ib 期試驗的 14 名患者中：
隨訪時間較長（中位時間為 9.6 個月）的患者中，客觀緩解率為 43%（6/14），疾病控制率達到 100%（14/14）！疾病緩解的患者中，有 4 位持續治療時間已超過 11 個月。
3、31 名結直腸癌和其他實體瘤患者中：
在可以評估的 18 名大腸癌患者中，客觀緩解率為 17%（3/18），其中 2 名繼續接受治療。疾病控制率為 94%（17/18），其中 12 例患者繼續接受治療。
4、在可以評估的其他 6 名實體瘤患者中：
子宮內膜癌患者和胰腺癌患者均證實了有部分反應。1 名卵巢癌和 1 名膽管癌患者發生了未經證實的部分反應。目前，所有 6 名患者仍在接受治療。
目前，該試驗仍在繼續，旨在研究 Adagrasib 與其他靶向療法或免疫療法聯用，如西妥昔單抗、阿法替尼或帕博利珠單抗。
Adagrasib 的長半衰期使其能在兩次給藥之間持續抑制 KRAS，有助於在更長時間內產生更加持久的腫瘤反應，更大程度地縮小腫瘤。而且，該藥在晚期肺癌患者治療中具有較好的療效，是繼 AMG510 後又一值得期待的藥物，有望為 KRAS 突變患者提供一種新的治療選擇。
KRAS G12D 突變抑制劑：MRTX1133
另外，卡斯楚博士指出，除 KRAS G12C 突變外，KRAS G12D 突變也是 KRAS 突變中較常見的一種，在結直腸癌和胰腺癌患者中出現的機率遠高於 KRAS G12C。它約存在於 36% 的胰腺、12% 的結直腸、4% 的 NSCLC 腺癌患者和 6% 的子宮內膜患者中。
KRAS G12D 突變目前也尚無對應的靶向藥物，但有多個在研靶向藥值得期待，如 SOS1 抑制劑 BI1701963 和 BI3406、BAY-293、MRTX1133。
MRTX1133 作為一種潛在的 KRAS G12D 特異性抑制劑，能與激活和失活狀態的 KRAS G12D 突變體選擇性地可逆結合，並且抑制其活性。它對 KRAS G12D 的特異性是野生型 KRAS 的 1000 倍以上，並且半衰期超過 50 小時，脫靶率較低。
在胰腺癌和結直腸癌動物模型中，MRTX1133 能顯著降低攜帶 G12D 突變的腫瘤大小，實現腫瘤消退。期待該藥的進一步研究結果。
好醫友指出：近年來，隨著精準醫學的進步，靶向治療的發展日新月異，越來越多難治、罕見靶點被攻克，有望為癌症患者帶來全新的治療方法。
參考資料：
https://bionewscentral.com/inhibitor-of-kras-gene-mutation-shows-promise-in-lung-bowel-and-other-solid-tumors/
https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx
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