靶向藥物的問世讓很多具有敏感基因突變的肺腺癌病人獲得了生存期的極大延長，一代靶向藥耐藥後可以選擇用二代、三代靶向藥。研究顯示，一線直接使用奧西替尼可以獲得更長的疾病進展時間和總生存期。三代奧西替尼問世也有許多年了，使用人群逐漸增加，雖然效果不錯，但仍然無法擺脫耐藥的問題，第四代靶向藥還沒上市，奧西替尼耐藥之後到底怎麼辦？
2020年02月，在《柳葉刀》雜誌上發布了奧希替尼聯合沃利替尼治療EGFR靶向耐藥後出現MET擴增的研究結果，為靶向耐藥患者提供了新的治療思路及選擇。這項TATTON研究是一項開放標籤、多中心Ib期臨床研究。去年已公布一部分研究成果，此次公布了另一部分結果。
沃利替尼是什麼藥？
沃利替尼是由和記黃埔醫藥自主研發的高選擇性、強效、口服的MET受體酪氨酸激酶抑制劑。MET突變是肺癌患者最常見的罕見突變之一。臨床中約有1%-3%的非小細胞肺癌患者存在MET突變。EGFR20號突變、RET、ROS1、HER2等罕見突變都已具備對應的靶向藥物，只有MET突變，在臨床中始終沒有有效的靶向藥物，而且MET外顯子14跳變是個預後不好的靶點，化療效果極差，直到沃利替尼臨床試驗的成功。在臨床研究中，MET外顯子14跳變的患者使用沃利替尼控制率超90%，客觀緩解率為54.8%。這個數據是比較振奮人心的。
EGFR第一、二代靶向藥耐藥後有50%-60%患者可出現T790M突變，這時可用三代藥奧希替尼治療，而奧希替尼一線耐藥後有15%患者會出現MET擴增，一、二代靶向藥耐藥後有5-10%會出現MET擴增。因此，MET擴增與EGFR通路密切相關，是EGFR-TKI靶向藥耐藥的「元兇」之一。同時阻斷MET及EGFR靶點便成為EGFR患者耐藥解決的一大方案。
TATTON研究為Ib期多中心、多臂研究，納入了7個國家的晚期非小細胞肺癌患者，分為A-D四個部分。本次公布了B及D這兩個擴增隊列的結果。納入的患者是既往靶向耐藥的EGFR突變的MET擴增患者。結果顯示，對於一、二代EGFR靶向藥耐藥後無T790M突變、有c-MET擴增的患者，沃利替尼+奧希替尼有效率達到64%-65%，PFS延長到9個月。對於缺乏標準治療方案的接受多線治療後出現奧希替尼耐藥，如果存在c-MET擴增，通過沃利替尼聯合奧希替尼治療仍然有30%的ORR及5.4個月的PFS。
沃利替尼有望在2020年上市，對於具有EGFR突變者，MET擴增可致EGFR TKI耐藥，但此時EGFR 通路仍然活躍，若要克服耐藥，可在原有EGFR TKI的基礎上聯合MET通路抑制劑。TATTON研究結果表明，對於MET驅動的EGFR TKI耐藥患者，奧希替尼聯合沃利替尼可能是一種潛在的治療選擇。