文章來源:基因Talks
近十年來,隨著精準醫療的快速發展,非小細胞肺癌(NSCLC)發現了許多致癌驅動基因,並在晚期NSCLC患者的診斷和治療中發生了翻天覆地的變化。EGFR和ALK突變的靶向治療已經成為臨床的標準治療方法,針對其他不太常見的致癌驅動基因的新療法,其臨床試驗結果卻喜憂參半。
今天,我們來看看NSCLC中罕見致癌驅動基因靶向治療的最新進展情況。
非小細胞肺癌(NSCLC)常與致癌驅動基因突變相關,在肺癌的發生和發展中起到非常重要的作用。EGFR-TKIs 和 ALK-TKIs 已經成為EGFR突變和ALK重排患者的標準治療方法,因為與化療相比,這些突變患者使用靶向治療後的生存率、耐受性和生活質量都得到了極大的改善。
▲ 目前為止,FDA批准用於NSCLC的EGFR/ALK-TKIs
針對其他不太常見的致癌驅動基因突變的靶向治療(頻率
▲ NSCLC中致癌驅動基因的關鍵信號通路
01
ROS1重排
ROS1融合在NSCLC中發生頻率:1~2%,很少與其他致癌驅動基因突變重疊。
人原癌基因ROS1位於6號染色體 6q22.1帶,也稱 MCF3 或 c-ros-1基因。它編碼一個受體酪氨酸激酶(RTK),該激酶包含一個胞外結構域,一個疏水性的跨膜域和一個胞內羧基末端酪氨酸激酶域。ROS1重排會引起大量下遊信號通路的激活,包括 PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT 和 MAPK/ERK 通路的激活。
融合伴侶:已經有超過14種類型的ROS1融合伴侶基因被報導,包括CD74, SLC34A2, SDC4, EZR, FIG, TPM3, LRIG3, KDELR2, CCDC6, MSN, TMEM106B, TPD52L, CLTC和LIMA1,最常見的融合伴侶為CD74(40 - 45%)。
檢測方法:ROS1融合檢測方法包括螢光原位雜交(FISH)、免疫組化等(IHC),逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)和二代測序(NGS)。FISH是最常見的方法,但是ROS1融合檢測的金標準方法尚未確定。
發生特點:ROS1重排的NSCLC患者通常更年輕,亞裔,有不吸菸或輕度吸菸史,晚期肺腺癌中較常見。
靶向治療:Crizotinib,Ceritinib,Entrectinib (RXDX-101),Lorlatinib等。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的ROS1靶向藥物或臨床試驗
02
RET重排
RET融合在NSCLC中發生頻率:1~2%,通常與其他致癌驅動基因突變相互排斥。
人原癌基因RET位於10號染色體 10q11.2帶。它編碼一個受體酪氨酸激酶(RTK),該激酶包含一個胞外結構域、一個跨膜結構域和一個胞內酪氨酸激酶結構域。RET重排會引起大量下遊信號通路的激活,包括 JAK/STAT3 和RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活。
融合伴侶:至少有12種類型的RET融合伴侶基因被報導,包括KIF5B, CCDC6, NCOA4, MYO5C, EPHA5, TRIM33, CLIP1, ERC1, PICALM, FRMD4A, RUFY2, TRIM2436,最常見的融合伴侶為KIF5B(72%)。
檢測方法:RET融合檢測方法包括螢光原位雜交(FISH)、免疫組化等(IHC),逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)和二代測序(NGS)。目前,RET融合檢測的金標準方法尚未確定。
發生特點:RET重排常見於非吸菸者或曾輕度吸菸者,年齡小於60歲,腺癌、早期淋巴結轉移和晚期患者中。
靶向治療:vandetanib,cabozantinib, lenvatinib,alectinib, and sunitinib,Selpercatinib (LOXO-292),BLU-667。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的RET靶向藥物或臨床試驗
03
MET激活突變
MET外顯子14跳躍突變在NSCLC中發生頻率:3%,MET外顯子14跳躍突變與其他已知的驅動基因相互排斥,多見於女性、老年患者、非吸菸者、肺肉瘤樣癌,預後差;MET基因擴增在初治NSCLC中發生頻率:1-5%,也是EGFR-TKIs獲得性耐藥的一個重要因素。
MET(間充質上皮轉移因子)基因位於7號染色體,包括21個外顯子和20個內含子,是一種受體激酶,通過結合配體肝細胞生長因子(HGF)並誘導MET二聚化和自磷酸化來激活酪氨酸激酶。在NSCLC中,有幾種MET激活機制已被證實,包括MET基因的突變、重排或擴增、MET或HGF蛋白的過表達。這些變化可以導致RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT/mTOR, WNT/β-catenin 及 STAT通路的激活。
靶向治療:MET外顯子14跳躍突變,Crizotinib,Capmatinib (INC280),Tepotinib,Savolitinib,MET基因擴增:Tepotinib + Gefitinib,Savolitinib + Osimertinib。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的MET靶向藥物或臨床試驗
04
BRAF突變
BRAF在NSCLC中發生頻率:2~4%,非小細胞肺癌更常見於現在或以前的吸菸者和女性患者,最常見的突變類型為 BRAF V600E。
B-Raf原癌蛋白(BRAF)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,調節細胞增殖、分化、血管生成和細胞死亡,是MAPK/ERK通路中RAS的下遊。
靶向治療:dabrafenib,dabrafenib+trametinib。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的BRAF靶向藥物或臨床試驗
05
NTRK重排
NTRK1和NTRK2重排在NSCLC中發生頻率:3~4%。
NTRK是神經營養因子受體絡氨酸激酶,原肌球蛋白受體激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白,它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼,這些蛋白通常在神經組織中表達 。TRK融合蛋白將處於持續活躍狀態,引發永久性的信號級聯反應(激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma通路),驅動TRK融合腫瘤的擴散和生長。
靶向治療:Larotrectinib (LOXO-101),LOXO-195,Entrectinib (RXDX-101)。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的NTRK靶向藥物或臨床試驗
06
HER2突變
HER2突變在NSCLC中發生頻率:2~4%。在NSCLC中,HER2擴增並不被認為是致癌的驅動突變,而是EGFR-TKIs耐藥的次要機制之一。
人表皮生長因子受體2(HER2或ERBB2)是ERBB家族的一種膜結合酪氨酸激酶,該家族成員還包括HER1/EGFR、HER3和HER4,HER2編碼的是跨膜蛋白,由胞外區、跨膜區和胞內酪氨酸激酶活性區三部分組成。與EGFR(ERBB1)不同,它缺乏內源性的配體。HER2通過與ERBB家族其他成員的異源二聚作用,激活PI3K、MAPK、JAK/STAT等信號轉導通路,促進細胞增殖和存活。HER2突變被認為是腫瘤發生的潛在驅動因素。
發生特點:與腺癌組織學、女性性別、亞裔和從未吸菸狀態相關。
突變情況:20號外顯子中的 YVMA 776 779 ins 是最常見的HER2突變。
靶向治療:Afatinib,Poziotinib,T-DM1等。PIK3CA突變和HER2拷貝數增加可能是潛在的耐藥機制。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的HER2靶向藥物或臨床試驗
07
EGFR 20外顯子插入
EGFR 20號外顯子插入突變在NSCLC中發生頻率:1.8%,佔所有EGFR突變的類型的 12%。
即表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白,屬於酪氨酸激酶型受體,又稱為ERBB1或HER1,是ERBB家族的成員之一。位於7號染色體的7p21-14區,包含一個胞外結構域、一個跨膜結構域、一個胞內酪氨酸激酶結構域和一個磷酸化結構域。其酪氨酸激酶結構域突變可導致Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路,另一條是 PI3K/Akt/mTOR 通路的激活。
發生特點:與經典的EGFR激活突變相似,EGFR外顯子20的ins突變在女性、非吸菸者、亞洲人群和腺癌組織中較常見。
靶向治療:Poziotinib、TAK-788。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的EGFR-E20 ins靶向藥物或臨床試驗
08
NRG1融合
NRG1融合在NSCLC中發生頻率:1~2%,通常與其他致癌驅動基因突變相互排斥。
NRG1融合是在多種腫瘤類型中發現的一種新的致癌驅動基因。NRG1(NeuReGulin 1,神經調節蛋白1)是一種生長因子,含有與 ERBB3 或 ERBB4 結合的 EGF 樣結構域以激活 ERBB 信號通路。
融合伴侶:CD74 和 SCLA3A2 是最常見的上遊融合伴侶,其他融合伴侶包括 SDC4、SLC3A2、TNC、MDK、ATP1B1、DIP2B、RBPMS、MRPL13、ROCK1、DPYSL2 和 PARP8。
發生特點:NRG1融合在女性、不吸菸者和腺癌組織學中更常見,特別是粘液亞型。
檢測方法:主要是基於RNA層面的檢測。
靶向治療:根據其激活機制,靶向HER2/HER3信號通路是一種可能的NRG1融合治療策略。pan-ERBB inhibitor afatinib,anti-ERBB3 monoclonal antibody GSK2849330。
09
FGFR1擴增
FGFR1擴增在鱗狀非小細胞肺癌中的發生頻率為20%左右。
FGFR(成纖維細胞生長因子受體)家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4種亞型,各亞型均具有與配體結合的胞外區、跨膜區和受體磷酸化的胞內區的結構特點。是負責細胞增殖和分化的酪氨酸激酶信號通路的一部分。FGFR分子改變可導致異常的FGF/FGFR信號,促進細胞增殖、新血管生成、侵襲、轉移、抗凋亡等,這與廣泛的人類惡性腫瘤有關。
發生特點:在男性和吸菸人群中更為常見,可能是早期NSCLC手術患者的不良預後標誌物。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的 FGFR1靶向藥物或臨床試驗
10
PIK3CA突變或擴增
PIK3CA基因突變在NSCLC中發生頻率:2~5%,非小細胞肺鱗癌多於腺癌;PIK3CA基因擴增在鱗狀非小細胞肺癌(33 - 37%)中比腺癌(5 - 6%)更常見,在腺癌中,這些突變與較差的預後相關。據報導,它們與其他致癌驅動因素同時存在,可能與EGFR-TKIs的耐藥機制有關。
PI3K全稱為磷脂醯肌醇3-激酶,其參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。PI3K活性的增加常與多種癌症相關。PI3K作為信號通路的中繼站,上遊主要由細胞表面受體激活,如受體酪氨酸激酶、G蛋白偶聯受體等。下遊由激活的p110亞基催化PIP2轉化為PIP3,其進一步激活AKT,AKT向多個下遊效應器發出信號,包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等,調節各種生理過程。在多種癌症中,PI3K/AKT/mTOR通路是過度活化的,具有持續活性的Akt可以促進未經調控的細胞增殖,因此減少了腫瘤細胞的凋亡並促進增殖。
靶向治療:pictilisib (GDC-0941)+cytotoxic chemotherapy,pilaralisib (SAR245408, XL147)+arboplatin/paclitaxel。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的PIK3CA靶向藥物或臨床試驗
11
DDR2突變
DDR2基因突變在鱗狀非小細胞肺癌中的發生頻率為4%。
盤狀結構域受體(DDRs)是一種跨膜酪氨酸酶受體,有DDR1及DDR2兩個家族成員,兩者結構相似,含同源性的盤狀結構、莖、跨膜區、近膜區及激酶區。DDR2基因突變可以通過細胞遷移和增殖促進癌變。
靶向治療:Dasatinib,Dasatinib+crizotinib。
▲ NCCN指南推薦或FDA或EMA批准的DDR2靶向藥物或臨床試驗
參考資料:
1.Guo Yijia,Cao Rui,Zhang Xiangyan et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Onco Targets Ther, 2019, 12: 10343-10360.