最新KRAS基因突變的非小細胞肺癌靶向藥物及臨床試驗

2021-01-21 找藥寶典

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KRAS在肺癌患者中突變頻率高達25%左右，高於EGFR、ALK等。針對肺癌驅動基因之一的KRAS基因突變研究，一直以來為學術界關注熱點之一。


從目前靶向藥物研究現狀來看，酪氨酸激酶受體抑制劑比較多，KRAS基因抑制劑還處於「孵化」階段，目前針對KRAS基因突變的靶向藥物基本均處於Ⅱ、Ⅲ臨床研究階段。


目前已知針對KRAS突變型患者的靶向藥物研究有所進展的為法尼基轉移酶（FTase）抑制劑及RAS/RAF通路下遊效應分子MEK抑制劑的研究。
    

1.法尼基轉移酶（FTase）抑制劑
 多數腫瘤細胞中存在RAS（KRAS、NRAS、HRAS）癌變基因的表達產物RAS蛋白，其定位於細胞膜內側，具有GTP酶活性，通過調控細胞的有絲分裂，對細胞增生和轉移發揮重要作用。在此過程中，FTase（法尼基轉移酶）起了關鍵作用。FTase（法尼基轉移酶）抑制劑的作用機制為抑制FTase（法尼基轉移酶），從而阻止Ras蛋白轉化成活化狀態。即使FTase的研究已有相關進展，但目前尚未有已通過Ⅲ期臨床並確定療效的FTase抑制劑，小分子RAS（KRAS、NRAS、HRAS）抑制劑安卓健（Antroquinonol）正處於Ⅱ期臨床準備階段，其Ⅰ期臨床結果顯示，在連續4周的研究期間，在劑量爬坡組和標準劑量所有患者均未顯示劑量限制毒性(DLT)，對NSCLC患者總體改善率為80%。

2.MEK抑制劑
MEK作為MAP激酶信號傳導通路的重要組成部分，參與了許多細胞過程，如增殖，分化，轉錄調控和發育。MEK共有七種成員MEK1-7，是一種具雙重特異的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基使之激活，執行整合上遊信號到絲裂原活化蛋白激酶的重要功能。目前在研MEK抑制劑司美替尼（AZD6244）為小分子MEK1/2抑制劑。其Ⅱ期臨床試驗顯示，其給藥劑量在100mg時對細胞信號傳遞蛋白pERK產生較強的抑制作用。

 

相關臨床試驗：

 

臨床試驗

分期

標題

NCT02642042

Ⅱ期

Trametinib 和多西紫杉醇治療復發或 IV 期非小細胞肺癌患者

NCT02152631

Ⅲ期

一項研究 Abemaciclib (LY2835219) 參與治療 KRAS 突變的肺癌效果的研究

NCT02071862

Ⅰ期

醯胺抑制劑 CB 839在 實體腫瘤中的研究

NCT02047344

Ⅱ期

Antroquinonol 治療非小細胞肺癌的有效性、 安全性和藥代動力學研究

NCT01988896

Ⅰ期

Cobimetini與Atezolizumab 聯合治療局部晚期或轉移性腫瘤的研究

NCT01912625

Ⅰ期

Trametinib聯合化療和放療在治療不能手術的 III 期非小細胞肺癌患者的研究

NCT01911507

Ⅰ期

C-met抑制劑 INCB028060 和鹽酸厄洛替尼治療接受過治療的非小細胞肺癌患者

NCT01859026

Ⅰ期

MEK 抑制劑 MEK162 和埃羅替尼鹽酸鹽在治療Ⅳ期非小細胞肺癌患者

NCT01829217

Ⅱ期

蘋果酸舒尼替尼治療無吸菸史 IV 期或復發性的非小細胞肺癌患者

NCT01752400

Ⅱ期

AUY922 治療曾接受過治療的 IIIB或Ⅳ期非小細胞肺癌

天然植物提取物（例如靈芝孢子粉，蟲草等）一直是癌症患者服用的保健品，但一直沒有數據顯示其有效性。與這些保健類藥食品不同，從臺灣高山植物牛樟芝提取出的安卓奎諾爾不僅是一種保健食品，而且是一種最新RAS基因突變標靶藥物，其並非泛泛提高身體免疫力，而是精準的殺死癌症細胞。


標靶藥安卓奎諾爾是從天然菌類萃取出小分子化合物，是全球唯一無毒副作用的抗癌分子。與市面合成的藥物不用，可針對RAS基因，標靶藥抑制癌細胞內特定酵素的活性，使酵素無法對RAS進行修飾作用，可間接抑制RAS蛋白的活性 ，同時抑制癌細胞生長。在一期臨床試驗中發現，晚期RAS基因突變的肺癌患者在連續口服藥 物三個月後，癌細胞縮小近60%。


RAS基因標靶藥安卓健第二期臨床試驗將由全球最著名的美國 Johns Hopkins醫學中心腫瘤科開展，在美國FDA的II期臨床，目前已經完成病例的入組，預估非小細胞肺癌適應症將在2016年在全球獲批上市，而胰腺癌、結直腸癌、肝癌、前列腺 癌、食道癌等適應症將在2017年在全球獲批上市。

適合患者：

ras基因突變的癌症患者；

Ras基因突變，已接受治療，需要預防復發的患者

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  • 非小細胞肺癌靶向藥物治療相關基因檢測的規範建議
    表皮生長因子受體（EGFR）突變率在亞洲人群晚期肺腺癌患者中的發生率高達50% ，然而，研究表明除EGFR 外，間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因和ROS1 融合基因也分別各自代表了一類具有特定臨床與病理特徵的NSCLC 分子亞群，從而為肺癌的治療提供了新的分子靶點｡而c-MET､RET 和BRAF 在NSCLC 中的基因改變以及相應的靶向藥物的治療效果等也正在開展積極的研究和評估當中
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