文丨司鐵
作為發病率和死亡數目最多的惡性腫瘤之一——肺癌，成為無數患者的夢魘，醫藥研發的焦點，市場上的必爭之地。
這個疾病領域有很多精準治療方式，誕生了無數的傳奇藥物，如奧希替尼——史上最快審批上市的腫瘤藥；見證了新舊治療方法的交替，靶向時代的興起、免疫時代的新潮；目睹了科研工作者的心血，一二三代激酶抑制劑，不斷推陳出新，克服耐藥的問題。
肺癌主要分為非小細胞癌和小細胞癌兩大類型，其中，非小細胞癌(NSCLC)佔85%以上。從組織學分類來看，非小細胞肺癌包含：腺瘤，非鱗狀上皮癌，大細胞上皮癌，肉瘤樣上皮癌以及腺鱗狀上皮癌等。早期的NSCLC主要依靠手術治療，但多數NSCLC患者初診時已是中晚期，只能以藥物治療為主。
隨著分子生物學和腫瘤免疫學的發展，NSCLC的治療也朝向更加精準的治療方式。從最開始的放療化療手術到靶向給藥再到今天的免疫時代，臨床治療上多種不同理念協同作用。根據藥物治療方式的不同，一共分為靶向藥物、免疫藥物和化療藥物三個板塊，進行藥物市場和未來治療趨勢分析。
靶向藥物
目前，多種基因突變與表達異常等分子機制也被證實與NSCLC發病相關，根據驅動基因突變而設計的藥物就是目前所說的靶向藥物。
圖1：NSCLC驅動基因突變頻率和治療藥物
註：NSCLC驅動基因抑制劑目前只有EGFR、ALK、ROS1三個有藥物上市，其中ROS1小分子抑制劑克唑替尼是屬於ALK、ROS1多靶點抑制劑，屬於ALK抑制劑範疇。其他目前都有藥物進入臨床試驗，不過大多集中於臨床II期。
根據驅動基因和作用方式的不同，靶向藥物一般又包括表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKIs、間變淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑、抗血管生成單抗藥物。
1、EGFR-TKIs
EGFR突變是NSCLC最常見的驅動基因，大約17%的NSCLC患者發生EGFR突變，中國等亞洲國家突變概率高達30%以上。
EGFR-TKIs通過內源性配體競爭性結合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，進而阻斷EGFR信號通路，最終產生抑制腫瘤細胞的增殖、轉移並促進腫瘤細胞發生凋亡等一系列生物學效應。
多項大型III期臨床試驗證實EGFR-TKIs治療EGFR突變陽性NSCLC的效果優於化療，因此幾乎所有的指南都推薦EGFR-TKIs(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)作為EGFR突變陽性NSCLC的一線治療方案。
根據作用靶點、結合位點、抑制機制以及臨床耐藥性表現，主要將EGFR-TKIs分為三代。
EGFR突變主要發生在18~21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的EGFR突變亞型，佔所有突變類型的90%，稱為EGFR基因的敏感突變。
第一代EGFR-TKIs，適用於EGFR具有敏感基因突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療。主要採用與ATP競爭性結合的方式，對於在19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的點突變的EGFR進行抑制。然而，一代EGFR-TKIs除競爭性抑制突變的EGFR蛋白外，也能抑制正常細胞的EGFR功能，導致皮疹，腹瀉和無食慾等副作用。
對於基因測序篩選出具有EGFR突變的患者，EGFR-TKIs不管是中位無進展生存期(是患者生存期質量最重要的指標)，還是在客觀緩解率、副作用上都優於傳統的化療藥物。
這也是精準醫療較好的詮釋，把最有用的藥物用在最需要的病人上，只有EGFR突變的患者服用了才能產生療效，要不然效果還不如化療藥物。龐大的腫瘤患者人群也帶來了巨大的市場價值。
隨著第一代EGFR-TKIs眾多藥企的介入，和耐藥性問題等諸多因素的存在，市場出現疲態，開始走向下滑。
要知道NSCLC整個領域的增長速度高達16%左右，在這個浪潮下，第一代EGFR-TKIs或許也只能感嘆：夕陽無限好，只是近黃昏！
不過這對於中國的患者卻是一個福音，高達30%的EGFR突變，龐大的患者基數，這些人就像嗷嗷待哺的嬰兒一樣等待藥物來救命了。
第一靶向藥物雖然療效顯著，但2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現抗藥性。
耐藥機制：
① 一代EGFR-TKIs結合的胺基酸片段發生了T790M突變，導致耐藥，佔比為50%。
② 腫瘤細胞可以其他代謝通路來彌補EGFR突變被抑制，可以通過c-Met、HER2、KRAS等通路，佔比為20%。
③ 目前還沒有佔到準確的耐藥機制，佔比30%。
因此根據一代藥物導致E790M突變的情況，又開發了二、三代EGFR-TKIs，不過只有第三代EGFR-TKIs能夠對E790M突變的患者有響應。
第二代開發的邏輯是：如果藥效更好，或許耐藥性會出現更晚，甚至是沒有。
第二代EGFR-TKIs阿法替尼採用共價鍵結合的方式對EGFR進行不可逆的抑制，同時對HER2有部分的抑制作用。由於阿法替尼與EGFR酪氨酸激酶區的結合是不可逆性的，因此阿法替尼的作用強度更大，不過也導致它和正常細胞的EGFR作用更強，副作用也更為劇烈。因此阿法替尼在臨床使用遠沒有達到大家的期望，市場表現上也算中規中矩，現在處於一個緩慢爬坡增長階段。而18年7月份17號剛上市的達克替尼或許可以為其二代EGFR-TKIs證明，在一線EGFR陽性的NSCLC有所作為。
三代EGFR-TKIs就在巨大的需求和矚目下應運而生，進一步開闢了「精準醫療」的時代。
一代EGFR用藥產生耐藥後，一線的用藥是化療藥物，基本上又回到了最開始「無藥可救」的地步了。
AZD9291(奧希替尼)是一種口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首個針對EGFR T790M突變的肺癌藥物，能靶向非小細胞肺癌的EGFR基因突變(包括18，19，21突變)和EGFR-TKI獲得性耐藥(T790M)。奧希替尼能夠扮演者第一、二代EGFR-TK，靶向EGFR基因突變(包括18，19，21突變)，作用稍弱；又能夠靶向T790M突變，扮演三代EGFR-TKI的角色；同時奧希替尼具有更好的選擇性，對野生型的EGFR蛋白作用弱；而最為關鍵的是，它還對於腦轉移有效。50%的NSCLC患者都會發生腫瘤的腦轉移，而之前的EGFR抑制劑都不能有效通過血腦屏障，達到殺傷腫瘤的作用。
簡單來說：副作用小、療效好、目標人群精準、還有附加作用，獨此一家沒有對手。
圖2：奧希替尼臨床試驗
在T790M耐藥的患者中，奧希替尼對照之前的標準療法-化療也呈現出碾壓式的勝利，創造了腫瘤史上兩個記錄。
➤從臨床試驗到上市許可僅歷時兩年半，打破了格列衛塵封已久的三年記錄！
➤從受理上市批准僅僅用了7個月！截止至2018年6月，成為了中國獲批最快的新藥！
絕佳的療效，自帶光環的推銷，讓奧希替尼成為了EGFR-TKI最好的代言者，市場上一路高歌猛進，未來可期。不過奧希替尼最大的缺陷就是它的價格，每年高達20萬元，而亞洲患者具有眾多的患者群體，沒有美國強大的醫療體系支撐，如何消化這麼大的一個市場也是一個難題。
不過可喜的是，目前中國首個原創的第三代EGFR靶向抑制劑艾維替尼已被CDE納入第三十一批優先審評程序，艾維替尼的上市將為我國廣大患者提供新的治療選擇，緩解患者沉重的醫療負擔。
2、ALK抑制劑
EML4-ALK基因融合是繼EGFR基因突變後又一大的致癌突變。EML4-ALK基因融合在白種和中國NSCLC患者中的表達陽性率分別為5%和3.3%-6.1%。
目前已有四款藥物上市，一代ALK抑制劑克唑替尼、二代ALK抑制劑3個。
克唑替尼是首個口服的ALK抑制劑，同時也是c-Met和ROS1抑制劑。用於治療通過FDA批准的檢測方法診斷為ALK陽性和ROS1陽性的轉移性非小細胞肺癌，和EGFR抑制劑類似：
① ALK抑制劑相比之前的標準療法，整體療效更好。
②患者通常在一年使用後會出現耐藥突變，其中最主要的耐藥機制是ALK的繼發突變，需要更新的靶向藥物。
③不容易透過血腦屏障，對於腦轉移的效果不佳。
第二代ALK抑制劑活性更好，同時在正常人體組織裡ALK蛋白沒有EGFR蛋白表達那麼多，所以二代ALK抑制劑在臨床使用中更加廣泛。
其中羅氏公司的艾樂替尼成為了其中的佼佼者，用於治療ALK陽性的非小細胞肺癌。2017年ASCO會議上，艾樂替尼與克唑替尼一線治療的頭對頭的比較研究中，《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》正式確立艾樂替尼為ALK陽性的NSCLC患者一線治療的地位。
市場表現上來看，羅氏公司的艾樂替尼憑藉療效上的優勢，呈現出飛速增長的趨勢，有望在18年超越輝瑞，成為ALK+ NSCLC的王者。
輝瑞公司推出的第三代ALK抑制劑，主要靶向ALK和ROS1，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，幾乎可克服所有耐藥突變，具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。目前已經進入了Ⅲ期臨床試驗，有望接替克唑替尼的輝煌。
3、抗血管生成的單抗
血管生成是NSCLC發生、生長和轉移的必經過程，VEGF是血管生成的主要調節分子，VEGF表達增加往往提示預後不佳。VEGF受體拮抗劑憑藉其臨床中良好的療效，已經斬獲了多個腫瘤適應症。
目前已經上市了兩個單抗：羅氏的貝伐珠單抗(VEGFR單抗)、諾華公司的雷莫蘆單抗、(VEGFR2單抗)。
貝伐珠單抗通過結合人血管內皮生長因子(VEGF)以阻斷其與內皮細胞上的受體結合從而發揮作用，是全球首個可廣泛用於多種腫瘤的抗血管生成藥物。除了非小細胞肺癌這個適應症外，還包括了轉移性結直腸癌、宮頸癌、卵巢癌、轉移性乳腺癌和惡性膠質瘤。
不過貝伐珠單抗也開始面臨專利的危機，歐洲專利2018年到期，美國到2019年，已經受到了多家公司的覬覦，出現了下滑的跡象。
雷莫蘆單抗和貝伐珠單抗作用方式類似，靶向於血管內皮生長因子受體(VEGFR2)，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內皮細胞的增殖和遷移。該藥用於治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、轉移性非小細胞肺癌和EGFR或ALK基因突變腫瘤。
隨著適應症的不斷擴大，同時沒有專利到期的危機，市場份額有望得到進一步的攀升。
禮來研發的Necitumumab(EGFR單抗)帶有黑框警告，存在嚴重的風險，除了低鎂血症外，還包括心臟驟停和猝死。加上市場已經存在三代小分子EGFR-TKIs，競爭異常激烈，Necitumumab市場表現慘澹。
由於篇幅問題，部分抑制劑沒有摘選，詳情可參考藥渡資料庫。