18年非小細胞肺癌市場分析和趨勢走向(下)——免疫單抗和市場總結
文丨司鐵
本篇為大家介紹免疫藥物與化療藥物篇。
免疫藥物
正常人體的免疫系統具有對腫瘤細胞的殺傷作用，腫瘤要想形成發展，首先要躲避免疫系統的殺傷。
一般來說腫瘤細胞有兩種策略來介導腫瘤免疫逃逸過程：
1.降低腫瘤抗原的表達，偽裝成「自己人」，使人體系統識別異己的功能難以發揮。
2.T細胞的免疫殺傷受到人體精確的調控，是一個穩態過程。如腫瘤細胞能夠表達PD-L1和PD-L2分子，這些分子可以結合T細胞的PD1蛋白，抑制T細胞的功能，相當於按下了T細胞的「剎車按鈕」。
根據第二種腫瘤逃逸發展設計的免疫檢查點抑制劑，因其在臨床表現出的巨大優勢，開闢了腫瘤免疫的時代。
由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效有所響應之後，其中部分病友實現臨床治癒，也就是說五年、十年不復發、不進展、長期生存。
目前被批准用於NSCLC的PD-1抑制劑總共有三款：BMS公司的Nivolumab(商品名Opdivo，簡稱O藥)、默沙東公司Pembrolizumab(商品名Keytruda，簡稱K藥)；羅氏公司的Atezolizumab(商品名Tecentriq，簡稱T藥)。
BMS公司的O藥作為第一款PD-1抑制劑，依靠眾多適應症的批准，在市場銷售方面處處壓制默沙東公司的K藥。同時在OK專利之爭中，BMS公司又憑藉專利EP1537878和EP2161336獲得默沙東6.25億美金首付款，及K藥年銷售額2.5%-6.5%銷售分成，PD-1王者之位沒有懸念。
在NSCLC方面，O藥在2015年3月4號就拿下了NSCLC二線的用藥，和其他適應症類似，而K藥在落後半年之後於2015年10月2號，才拿下PD-L1(TPS＞1%)高表達轉移性NSCLC，EGFR+、ALK+，化療失敗，二線用藥。
一線用藥和二線用藥，雖然只有一字之差，卻在臨床使用上代表著天壤之別，只有在一線用藥失敗後才依次考慮後面的用藥方案。
在大規模Ⅲ期臨床試驗方案checkmate-026上，O藥選取的是PD-L1(TPS＞5%)陽性的NSCLC患者。結果和標準化療方案相比並沒有明顯的優勢，最後股市動蕩，BMS公司當日股價暴跌，短短幾天時間跌幅高達20%。而默沙東相比而言就更加謹慎點，K藥選取的患者的群體的是PD-L1(TPS＞50%)強陽性的NSCLC患者，最終憑藉Ⅲ期臨床試驗keynote-024，率先拿下了NSCLC的一線用藥，開始展現王者之氣。
圖1：K藥重要Ⅲ期臨床試驗keynote-024結果
PD-1抗體組明顯好於化療組，而且從生存曲線上看，差距越拉越大，患者長期受益。而且，PD-1抗體組副作用發生率降低一半(3級以上不良反應發生率分別是26.6%和53.3%)，對化療取得了碾壓式的優勢。
當然默沙東公司的野心也不局限於PD-L1強陽性的患者(大約佔非小細胞肺癌25%-30%左右)，因此開展了一系列臨床試驗。
2017年05月10日，聯合化療藥物，一線NSCLC用藥被FDA獲批，進一步鞏固了NSCLC的霸主地位。
18年6月份ASCO，默沙東公司又宣布了K藥Ⅲ期臨床試驗keynote-042的捷報，對於PD-L1表達陽性(不需要強陽性，只要PD-L1表達超過1%即可)的非小細胞肺癌(不用區分腺癌、鱗癌，主要不是小細胞肺癌即可)，K藥戰勝了標準方案化療，瞬間成為了會議矚目的焦點。
對於K藥而言。70%PD-L1陽性的病人已經拿下，PD-L1陰性的病人裡超過一半是非鱗非小細胞肺癌，通過聯合化療也已經拿下。
圖2：2018年ASCO會議K藥Ⅲ期臨床試驗數據
作為最開始入場的BMS公司和腫瘤領域的龍頭老大，當然不會把NSCLC的市場拱手於人，也開始了自己的追趕之路。
對於腫瘤基因突變負荷TMB大於10的病友，O藥聯合CTLA-4伊匹木單抗，對比標準方案化療，用於晚期非小細胞肺癌一線治療，不區分PD-L1陽性、陰性，不區分腺癌、鱗癌，Ⅲ期臨床試驗，checkmate-227，已經獲得成功。
圖3：O藥非小細胞肺癌Ⅲ期臨床試驗數據
T藥聯合貝伐+化療的三聯方案，對比貝伐+化療，用於晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療，Ⅲ期臨床試驗IMpower150，T藥聯合化療，對比標準方案化療，用於晚期肺鱗癌的一線治療，Ⅲ期臨床試驗IMpower130，也都獲得了成功。
憑藉相應Ⅲ期臨床試驗的成功，在未來一兩年之內，O和T藥，也會被批准用於NSCLC的一線用藥。這會給Keytruda該適應症的市場份額帶來一定影響，但並不會根本性改變Keytruda的王者地位。
臨床使用方面，PD-1抑制劑更加傾向於聯合用藥來提高它的響應率。默沙東公司因為沒有其他核心腫瘤藥物，一般採用K藥聯合化療藥物，BMS公司更加青睞於O藥聯合自家的CTLA-4單抗，雙重免疫抑制，提高應答率，不過毒副作用也更加強烈；羅氏公司，為了延長貝伐珠單抗的銷售，一般加上化療藥物，採取三聯給藥方案。
市場銷售方面，K藥在18年第二季度成功反超O藥，領軍PD-1抑制劑；O藥市場則會繼續保持高速增長，憑藉其他適應症的優勢，基本上可以和K藥持平；而T藥依靠羅氏在腫瘤的深厚底蘊，迅速打開局面，成為羅氏增長最大的動力，也在一定程度上延緩了其他藥物的衰退，鞏固了羅氏在腫瘤領域的霸主之位。
化療藥物
在靶向藥物還沒有出現的時候，化療藥物用於治療非小細胞肺癌的一線用藥，包括鉑類如順鉑和卡鉑、微管穩定劑紫杉醇和多西他賽、微管聚合抑制劑長春瑞濱、抗葉酸劑培美曲塞、抗代謝藥吉西他濱。
雖然隨著生物醫學的進展，靶向藥物的問世和免疫時代的新起，化療藥物地位大不如從前，不過依舊活躍在NSCLC一線用藥方面。驅動基因突變沒有靶向藥物上市、靶向藥物耐藥後和PD-1的聯合給藥，化療藥物依然是不二之選。
市場銷售方面由於其療效、副作用、專利仿製等因素，銷售額呈現逐年下滑的趨勢。
以市場銷售最好的化療藥物培美曲塞為例，銷售額在15年就開始下滑。在這兩年就會跌出腫瘤TOP25的名單。而化療藥物自2004年後就鮮有上市，大部分都是在2000年之前上市。研究大部分也是集中於劑型的改變，來提高其療效，降低其毒副作用。
總結
一、臨床給藥
隨著眾多靶向藥物和PD-1抑制劑的批准用於NSCLC，臨床使用上也有了更多選擇，並朝向精準給藥的趨勢發展。
對於EGFR、ALK、ROS-1等驅動基因突變的患者，首選靶向藥。耐藥後如果沒有靶向藥物，則根據PD-L1表達水平，考慮是否用PD1抑制劑。不適合靶向藥物，但PD-L1表達含量高的話，首先K藥；不適合靶向藥物，但PD-L1表達含量低的話，優先使用化療藥物，或者組合療法。
從腫瘤響應率一塊來說，NSCLC高表達PD-L1目的是躲避T細胞對於腫瘤的殺傷，說明NSCLC突變頻率非常高，這也側面說明了NSCLC靶向藥物容易耐藥。
PD1抑制劑更像是「廣譜抗生素」，雖然現在已經覆蓋了大部分NSCLC患者，但是價格比較高昂，毒副作用也稍微強烈，如能夠使用靶向藥物這個「窄譜抗生素」替代，絕不率先使用PD1抑制劑。
不過未來的趨勢，肯定是聯合給藥來達到儘量延長患者的生存質量，而PD1抑制劑已經被證明是其中基石最好的選擇。
二、藥物市場
NSCLC市場整體保持高速的增長速度，預計2025年能達到180億美元的規模。PD-1抑制劑銷售額將達到91億美元，佔非小細胞肺癌市場銷售的52%，靶向藥物和抗血管生成銷售額將達到83億美元，佔比45%。
隨著腫瘤免疫的新起，化療市場銷售一再下滑，不復當年之勇，不過其在聯合用藥中依舊扮演「輔佐者」的角色，延長其市場上的壽命。
靶向驅動基因突變藥物，主要集中在EGFR和ALK小分子抑制劑上，其他大部分都處於臨床二期試驗左右，進展緩慢。
未來幾年專利到期和日益加重的競爭，一代EGFR-TKIs銷售成績很難有所回升。二代EGFR-TKIs雖然療效上更有優勢，但是沒有解決一代的耐藥和腦轉移問題、副作用也更為強烈，整體表現中規中矩，未來幾年不會有太大的漲幅。三代EGFR-TKIs奧希替尼有望從一代EGFR-TKIs的普及而獲利，加上療效上的優勢，競爭對手匱乏，市場規模有望達到40億美元以上。
ALK抑制劑和EGFR-TKIs情況類似，二代ALK抑制劑艾樂替尼在耐藥、療效和腦轉移綜合表現最優，有望超過一代ALK抑制劑克唑替尼。
抗血管生成的單抗，第一款貝伐珠單抗已經開始面臨著專利危機，銷售出現疲軟態勢。第二款雷莫蘆單抗已經初具重磅藥物的氣質，保持不錯的增長。
PD1抑制劑之爭，基本上已經落下了帷幕。K藥成為了第一梯隊，憑藉率先進入NSCLC一線用藥的優勢，銷售業績扶搖直上，有望在2025年左右在NSCLC市場拿下40億美元以上的規模。O藥和T藥，目前基本上處於旗鼓相當的地步。
三、公司篇
腫瘤市場上，素有「流水的巨頭，鐵打的羅氏」之稱。羅氏基本上涉足了上述NSCLC每個細分藥物市場，一代EGFR-TKIs厄洛替尼，二代ALK抑制劑艾樂替尼、抗血管生成的貝伐珠單抗，還及時推出了第一個PD-L1單抗，依靠在腫瘤領域的深厚底蘊，羅氏毫無疑問成為NSCLC的領跑者。
阿斯利康手握一代和三代EGFR-TKIs，可以在低端和高端市場競爭中遊刃有餘，保持不敗之地，和目前在PD-1抑制劑大火特火的默沙東共同躋身為了NSCLC第二陣營。
BMS、禮來和輝瑞公司，都有核心產品在NSCLC上市，市場表現上差強人意，組成了NSCLC的第三梯隊。
原標題：18年非小細胞肺癌市場分析和趨勢走向(下)——免疫單抗和市場總結