膀胱癌診療新進展,開啟免疫治療新時代

2020-12-01 澎湃新聞

健康時報

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受訪專家：

虞巍，北京大學第一醫院泌尿外科教授

滕曉東，浙江大學醫學院附屬第一醫院病理科教授

泌尿系統腫瘤是威脅中老年男性健康的常見「殺手」，其中，膀胱癌作為泌尿系統第一大惡性腫瘤，位列我國男性惡性腫瘤發病率第七1，而且呈逐年上升趨勢，而膀胱癌中約90%以上為尿路上皮癌2。

長期以來，尿路上皮癌面臨確診晚、易復發、治療手段有限等困境，在泌尿系統腫瘤中，尿路上皮癌患者的預後生存率遠低於前列腺癌和腎癌。但最近有了好消息，以程序性細胞死亡-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療在尿路上皮癌治療中取得了突破性進展，極大地提升了臨床療效並改善患者生存質量。

近日，羅氏診斷PD-L1 (SP263)抗體檢測（免疫組織化學法）作為國內首個尿路上皮癌免疫治療伴隨診斷在華獲批上市，標誌著我國正式開啟尿路上皮癌免疫診療時代。

圖：PD-L1 (SP263)伴隨診斷上市儀式

膀胱癌治療困境：易轉移、易復發、預後差

由於膀胱癌患者早期往往沒有明顯的臨床體徵，約10%~15%的膀胱癌患者在初次確診時已發生轉移，且約50%經根治性膀胱切除術的患者在術後出現復發或轉移；對於轉移性膀胱尿路上皮癌患者，首選的治療方法是含鉑類藥物的聯合化療方案，即一線治療，其總體反應率為50%左右，由於化療藥物敏感性下降等原因，幾乎所有患者都會發生疾病進展，中位生存時間約為14個月，五年生存率僅5%~20%2。

北京大學第一醫院泌尿外科虞巍教授介紹道：「近年來，許多常見的惡性腫瘤在治療方面都取得了長足的進步。而尿路上皮癌因具有易轉移、易復發等特點，且對於經標準化療方案失敗的患者二線治療方案選擇有限，患者長期生存率多年來一直沒有太大的改善。隨著越來越多免疫治療臨床試驗得出積極數據，尿路上皮癌的治療迎來了新的突破口。相較於化療，免疫治療顯著降低了晚期及轉移性尿路上皮癌患者疾病進展或死亡的風險，總生存率得到明顯提升。3」

不同於傳統化療手段，基於PD-1/PD-L1抑制劑的免疫治療通過增強或正常化人體自身免疫系統抑制和殺傷腫瘤細胞，治療相關不良事件發生率更低，安全性更高4，是當前最具前景的腫瘤精準醫療發展方向之一。

「免疫療法作為晚期及轉移性尿路上皮癌二線治療方案，能夠為一線治療失敗的患者提供更好的生存獲益。」虞巍教授指出，「除此之外，不同的免疫治療聯合方案和標誌物篩選策略在一線和新輔助方面的研究仍在探索，未來也期待有充足證據能支持更前線的治療獲益。」

免疫療法不是人人都能用，合適的才是最好的

需要注意的是，並非所有的尿路上皮癌患者都能從免疫治療中獲益。研究顯示，若對患者不加選擇地使用PD-1/PD-L1抑制劑進行治療，其整體有效率仍然偏低5,6。因此，臨床亟需通過合適的生物標誌物檢測預估患者的免疫治療潛在獲益情況，從而篩選出真正可能獲益的患者給予治療。

浙江大學醫學院附屬第一醫院病理科滕曉東教授強調：「精準診斷是精準醫學的先決條件。多項研究證實，PD-L1高表達患者的免疫治療獲益更明確，PD-L1表達水平的精準評估對於療效評估、避免低效或無效的臨床診療決策至關重要。作為腫瘤個體化醫療必不可少的組成部分，PD-L1伴隨診斷在免疫治療臨床病理實踐中扮演日益凸顯的重要角色，相應的標準化要求也越來越高。」

目前，免疫組織化學法（IHC）是臨床實踐中唯一經試驗驗證、法規審批用於伴隨診斷級別評估PD-L1表達水平的方法學7,8。與此同時，作為病理實驗室常規開展的成熟項目，IHC相較其它方法學具有較明顯的經濟、快速、易於開展的優勢。

「作為國內首個尿路上皮癌免疫治療伴隨診斷，期待PD-L1 (SP263)的上市能推動尿路上皮癌免疫診療實踐，積累更充分的實踐證據。」滕曉東教授評價道，「免疫治療的發展正迅速改變著多種腫瘤的診療模式，在為臨床帶來新的治療選擇的同時也對病理診斷提出了更多挑戰。PD-L1的表達不同於傳統靶向治療相關標誌物有或無的特徵，往往具有連續性和不同部位可能存在異質性的特點。PD-L1檢測標準的統一和結果的準確涉及檢測體系的選擇、實驗室質控的評估以及判讀共識等等9,10，相應規範化建設任重而道遠。」

圖：PD-L1 (SP263)獲批伴隨診斷涉及整個檢測體系

據悉，PD-L1 (SP263)伴隨診斷是當前國際上關聯免疫治療藥物最多的伴隨診斷，涵蓋兩款尿路上皮癌及三款非小細胞肺癌PD-1/PD-L1抑制劑8,10,11,12。「尿路上皮癌是PD-L1 (SP263)伴隨診斷在中國上市的首個適應症，適用於羅氏診斷BenchMark全自動IHC染色平臺。相信隨著今後該檢測的更多適應症在中國獲批，更廣大患者有望從中獲益。」羅氏診斷中國總經理姚國樑先生表示。

本文參考資料：

1. 鄭榮壽,孫可欣,張思維等.2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜誌,2019,41(1):19-28.

2. 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 膀胱癌診療規範(2018年版).

3. Fradet Y,Bellmunt J,Vaughn D J et al. Ann. Oncol. 2019 May 03.

4. Bellmunt J, et al. N Engl J Med. 2017;376:1015-1026.

5. osenberg et al. Lancet 2016

6. Apolo et al. ASCO GU 2016

7. Tsao, MING SOUND, et al. IASLC atlas of PD-L1 immunohistochemistry testing in lung cancer. Aurora, CO: International Association for the Study of Lung Cancer (2017)

8. 2018 ESMO handbook of immune-oncology.

9. Prince, Spasenija Savic, and Lukas Bubendorf. Predictive potential and need for standardization of PD-L1 immunohistochemistry. Virchows Archiv 474.4 (2019): 475-484.

10. Lantuejoul, Sylvie, et al. PD-L1 Testing for Lung Cancer in 2019: Perspective From the IASLC Pathology Committee. Journal of Thoracic Oncology (2019).

11. VENTANA PD-L1 (SP263) Assay (CE IVD) Package Insert.

12.

原標題：《膀胱癌診療新進展，開啟免疫治療新時代》

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