DNA甲基化成為PD-1免疫治療最新預測標誌物

2020-11-28 生物谷

 

 

PD-1 (programmed death 1) 程序性死亡受體1，主要在激活的T細胞和B細胞中表達的一種免疫檢查點受體，通過與癌細胞的PD-L1配體結合，抑制T細胞激活，從而導致免疫抑制。

PD-1阻斷劑也已經被證明可以作為非小細胞肺癌 NSCLC的一線治療藥物提供臨床獲益。

目前只有10-30%的NSCLC患者對nivolumab藥物有效。研究表明高TMB (腫瘤突變負荷)和PD-L1表達都能增加NSCLC患者從PD-1抗體藥物受益的可能性。

但只有44.8%的PD-L1陽性NSCLC患者對pembrolizumab藥物一線治療有應答反應。

因此，對於那些PD-1和PD-L1阻斷抑制劑有應答的患者來說，需要有新的預測生物標誌物提示他們應該接受免疫治療。

某種程度上，這也能提示那些沒有任何臨床效益的患者，考慮是否還應該繼續使用那些價格昂貴並有毒性的治療藥物。

實驗設計

在患者接受免疫治療之前，研究人員招募到142例NSCLC患者，這些患者在手術前都未曾接受過任何抗腫瘤治療。

EPIMMUNE Discovery

發現隊列(discovery cohort)招募了34例未經過任何抗腫瘤治療的中晚期非小細胞肺癌患者。根據患者後期接受PD-1阻斷治療效果，分為持續臨床獲益組(n=10)和無持續獲益組(n=24)。

通過腫瘤組織DNA的Infinium MethylationEPIC Array 全基因組850K甲基化晶片分析，發現有301個CpGs的甲基化水平與NSCLC患者接受PD-1阻斷治療的臨床響應顯著相關。

研究人員將這301個CpG位點作為EPIMMUNE epigenetic signature (EPIMMUNE 表觀基因組學標記)

採用彈性網絡正則化邏輯回歸的監督分類模型，可將所有患者預測成EPIMMUNE positive (治療有響應)和EPIMMUNE negative (治療無響應)兩組。

多元Cox回歸分析結果表明，在接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者中，EPIMMUNE標記是無進展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預測指標。

伴隨指標 1：無論是腫瘤中還是基質中，PD-L1表達和CD8細胞的存在，都與34例患者的PFS和OS沒有顯著相關性。

伴隨指標 2：對其中22例腫瘤組織進行全外顯子測序，結果表明：高TMB組與低TMB組患者的PFS和OS沒有差別。

小結

EPIMMUNE positive組患者比EPIMMUNE negative患者有更長的無進展生存和整體生存時間；而且與PD-L1表達和CD8狀態，以及TMB無關。

EPIMMUNE Validation

仍然通過Infinium MethylationEPIC Array 全基因組850K甲基化晶片檢測方法，進一步研究EPIMMUNE標記是否還能區分驗證隊列 (validation cohorts)中47例接受PD-1抗體治療NSCLC患者的臨床結果。

在接受抗PD-1治療的47例驗證隊列中，EPIMMUNE positive標記的NSCLC患者可顯著改善疾病無進展生存期，但與提高整體生存率卻關聯不顯著。

小結

對於接受PD-1阻斷治療的NSCLC驗證隊列患者，EPIMMUNE標記是無進展生存率 (PFS)的獨立預測指標。

EPIMMUNE TCGA

繼續分析這些EPIMMUNE標記是否也適用於TCGA資料庫中的NSCLC隊列

由於TCGA收錄的是450K甲基化晶片數據，只含有EPIMMUNE標記301個CpG位點中的146個CpG位點，稱作EPIMMUNE-TCGA標記

EPIMMUNE-TCGA標記仍然能夠預測臨床反應，無進展存活率，以及發現隊列中使用抗PD-1治療NSCLC患者的整體生存率。

但發現EPIMMUNE-TCGA標記與TCGA NSCLC患者的整體生存率無關。

小結

這些結果切實加強了表觀基因組學標記的作用，並可作為一種抗PD-1治療方法的特定預測生物標誌物。

FOXP1 Marker Validation

在EPIMMUNE標記的301個CpGs中，191個位點與已知的編碼基因相關。綜合考慮調控區域內所有CpG位點的統計學差異和生物學合理性等因素，研究人員選擇FOXP1基因作為最理想的DNA甲基化標記物。

FOXP1的未甲基化狀態，在發現隊列中與無進展生存時間延長有顯著相關性，而在驗證隊列中卻與整體生存期延長有顯著相關性。

採用焦磷酸測序的方法，對61例接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者的腫瘤組織進行FOXP1甲基化水平檢測。

發現FOXP1未甲基化狀態與無進展生存率相關，FOXP1低甲基化與整體存活率相關；FOXP1甲基化狀態與TCGA中沒有接受免疫治療的NSCLC患者整體生存率無相關性。

小結

多元Cox回歸分析結果表明，在接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者中，FOXP1未甲基化狀態是無進展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預測指標。

總結

這項研究建立了一種DNA甲基化分析的預測性工具，用於預測哪些NSCLC患者能從PD-1抗體治療中獲得臨床療效。這項試驗還需要進行更多的後續研究，以確定這個方法是否能夠預測腫瘤患者對其他免疫相關蛋白藥物的治療反應，如PD-L1和CTLA-4。

儘管仍需要更多的前瞻性臨床研究來確定EPIMMUNE標記的真正價值，但該項試驗鑑定到的表觀遺傳學生物標誌物有助於挑選出那些適合接受免疫治療的患者，以及在特定腫瘤類型研究和籃子臨床試驗中，針對特定的腫瘤內細胞亞群進行評估。(生物谷Bioon.com）

 

小編推薦會議  2018腫瘤微環境與腫瘤免疫研討會

http://meeting.bioon.com/2018stmci？__token=liaodefeng

相關焦點

  • 腫瘤免疫治療生物標誌物大盤點
    與此同時，腫瘤免疫治療生物標誌物的探索也成為了腫瘤免疫治療研究的熱點。 2018年12月16日召開的2018 CSCO腫瘤免疫治療年會暨第二屆廣州國際腫瘤免疫治療論壇上，來自上海同濟大學附屬肺科醫院腫瘤科的蘇春霞教授對腫瘤免疫治療的生物標誌物進行了盤點，醫脈通根據蘇教授的報告整理如下。
  • 腫瘤免疫治療的風向標——生物標誌物大盤點
    近年來，腫瘤免疫治療取得了令人矚目的成果，諸多臨床研究已證實腫瘤免疫治療可改善腫瘤患者的預後，顯著延長患者的生存期。與此同時，腫瘤免疫治療生物標誌物的探索也成為了腫瘤免疫治療研究的熱點。
  • 專訪| 姜豔芳:哪些人可以用免疫治療?腫瘤免疫治療標誌物大盤點
    如果有人問腫瘤治療領域什麼最火，答案非「免疫治療」無疑。但哪些人群可以從免疫治療中獲益，又有哪些可以預測免疫治療療效的標誌物/檢測方法。「2019肺癌免疫先鋒論壇（長春站）」期間，吉林大學第一醫院基因診斷中心、吉大一院檢驗檢測司法鑑定中心主任姜豔芳教授接受了MED24醫學傳媒的專訪，並就腫瘤免疫治療標誌物進行了盤點。腫瘤免疫治療已成為一線治療方案之一，標誌物的選擇非常重要。PD-L1是最早被大家認可的一個標誌物，其次是TMB（腫瘤突變負荷）、MSI（微衛星不穩定），這三個指標都是臨床和專家共識已經認可接受的標誌物。
  • DNA甲基化生物標誌物或可準確評估前列腺癌患者風險_DNA甲基化生物...
    DNA甲基化生物標誌物或可準確評估前列腺癌患者風險
  • 史上最新最全最權威的肝癌免疫治療進展!|免疫治療|標誌物|肝癌|...
    大型研究證實了在小型研究中觀察到的耐受性，但抗PD -1單方治療的3期臨床試驗均失敗。顯然，使用預測性生物標誌物來選擇患者是非常可取的。而且，作為PD-1/PD-L1靶向治療（HCC為8%）的一種新的進展模式，ICBs可引起嚴重的免疫相關不良事件和過度進展（腫瘤加速生長），基於生物標誌物的患者選擇有助於最大限度地提高療效，減少可能從ICBs獲益甚至不受損害的患者數量。
  • 免疫治療標誌物的後起之秀——TMB
    作者：葉楓紅目前已知的腫瘤免疫治療預測標誌物包括腫瘤突變負荷（Tumor Mutation Burden，TMB）、PD-L1表達（免疫組化染色和定量）、新抗原負荷（Tumor Neoantigen Burden, TNB），以及一些已知的具有免疫原性的驅動突變或耐藥突變。
  • 膠質瘤免疫治療!百時美施貴寶Opdivo治療新診斷MGMT甲基化膠質母...
    這是一項隨機、多中心研究，在新診斷的O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）啟動子甲基化的多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者中開展，正在評估將抗PD-1療法Opdivo（歐狄沃，通用名：nivolumab，納武利尤單抗）或安慰劑，添加至當前的標準護理（替莫唑胺+放射治療），用於手術切除後的治療。
  • 免疫治療丨免疫檢查點抑制劑生物標誌物之PD-L1
    （經典型霍奇金淋巴瘤是一個例外，單獨使用，有效率高達80%以上）有沒有生物標誌物（Biomarker）能夠預測對免疫檢查點抑制劑的反應？開發生物標誌物對於幫助患者分層以及預估患者是否對免疫阻斷單獨療法有反應，是否需要組合療法或者接受其他的治療是必要的。精準醫學始於靶向治療，免疫治療從一開始就在思考能否利用靶向治療開闢新的成功路徑。就目前而言，免疫治療已經開闢了通向精準治療的各種路徑。
  • 腫瘤突變負荷作為免疫治療生物標誌物的挑戰
    對ICIs反應的差異性突出了識別預測性生物標誌物的必要性。免疫組織化學（IHC）檢測PD-L1表達是最直觀的預測生物標誌物之一。另一個最近引起廣泛關注的生物標誌物是腫瘤突變負荷（TMB），它是衡量腫瘤突變數量的指標；突變越多，新抗原越多，其中一個或多個自身新抗原具有免疫原性並觸發T細胞反應的機率就越高。
  • 免疫治療丨免疫檢查點抑制劑生物標誌物之MMR
    隨著腫瘤免疫治療時代的到來，免疫檢查點抑制劑的研發和審批的進步，確保了免疫檢查點抑制劑已經作為腫瘤治療的新的有效方法之一。臨床研究顯示，單獨使用PD-1抑制劑，只有20-40%的病人會對免疫治療產生反應，醫生很難知道免疫療法是否對某個病人有效，如何篩選出這部分有應答的患者則是臨床所面臨及需要解決的問題 。（經典型霍奇金淋巴瘤是一個例外，單獨使用，有效率高達80%以上）有沒有生物標誌物（Biomarker）能夠預測對免疫檢查點抑制劑的反應？
  • Nature Biotechnology最新文章:最新DNA甲基化測序技術比較研究...
    DNA甲基化的具體模式通常與諸如疾病亞型、疾病預後以及藥物反應等臨床信息具有一一對應的聯繫。在多種癌症的治療過程中，DNA甲基化生物標誌物可以幫助臨床醫生選擇恰當的治療方式。  對於擁有成千上萬個樣本的大量病人來說，全基因組映射與DNA甲基化分析是非常合適的。同樣，DNA甲基化分析對於表觀基因組學關聯性研究中大量生物醫學相關表型的準確分析來說也具有極強的實用性。
  • DNA甲基化+消化道新型標誌物,探索消化道腫瘤防治新方向
    （原標題：DNA甲基化+消化道新型標誌物，探索消化道腫瘤防治新方向）
  • 多組學預測免疫治療過程中的免疫不良事件
    由PD-1/PD-L1抗體治療引起的免疫相關不良事件（irAEs）可導致患者急性損傷甚至致命的後果，需要及早發現並積極處理。隨著不同組學數據的積累，基於多組學識別irAE生物標記物成為可能。作者收集了36個與免疫治療反應相關的因素，包括TMB，TCR多樣性，IFN-α水平，TNF-α水平, 嗜酸性粒細胞，中性粒細胞，細胞溶解活和腫瘤抗體的負載，並評估了這些因子和irAE ROR之間的關聯，最終鑑定了7個潛在的預測因素，包括細胞溶解活性，IFN-γ信號，PD-1的表達，TCR多樣性，巨噬細胞M1豐度，CD8+ T細胞豐度和naive B細胞豐度（圖1b）。
  • 免疫治療丨泛癌種免疫治療潛在生物標誌物:POLE或POLD1突變生存率...
    但在臨床上，並非所有患者都能從免疫治療中獲益，僅有 20-40% 的病人會對免疫治療產生反應，這時候免疫治療的療效預測生物標誌物將顯得尤為重要。   近些年的研究已確定了幾個可以預測免疫治療療效的生物標誌物，包括 我們熟悉的PD-L1過表達，MSI-H和TMB-H。此外，還有沒有其他類似的多癌種免疫治療生物標誌物呢？
  • PD-L1的檢測是免疫治療的不二法門嗎?
    ——聲明：僅供醫療專業人士參考 編者按 近年來，免疫治療成為腫瘤治療中越來越受重視的治療選擇。而如何篩選出治療受益人群還是一個亟待解決的問題。
  • 乳腺癌免疫治療及免疫生物標誌物研究進展
    近年來，針對乳腺癌免疫治療的研究逐漸增多，雖然乳腺癌被認為是弱或中等免疫原性的腫瘤，但研究發現，免疫治療在部分乳腺癌患者中也具有良好的治療效果，其中研究最多的是靶向程序性死亡受體1（PDCD1，也稱PD-1）和程序性死亡受體配體1（PDCD1LG1，也稱PD-L1）的抗體。隨著各種PD-1/PD-L1抗體的獲批和免疫治療生物標誌物的發現，對於乳腺癌免疫治療的研究也取得了較大的進展。
  • 12月在線資料庫匯總|資料庫|甲基化|DNA|標誌物|預測|分析|-健康界
    其中，HERB是一個基於高通量測序來檢測重要作用機制的資料庫。關於甲基化相關的這個資料庫：MethHC 2.0是一個更新過的資料庫。主要可以用來查找在癌症當中甲基化和表達的相關性的分析。在12個資料庫裡面，有一個miRNA靶點預測的資料庫。我們知道關於miRNA靶點預測的資料庫有很多，但是每個資料庫都有每個資料庫的特定輸入等？
  • 盤點丨尿路上皮癌和腎癌免疫治療生物標誌物
    然而，仍需要生物標誌物來預測治療反應以改善反應率。目前可用的生物標誌物包括PD-L1，腫瘤突變負荷，腫瘤浸潤性淋巴細胞，分子亞型，PD-L2等。過去幾年中，PD-1抑制劑逐漸成為新興腫瘤治療藥物，並能夠改善轉移性腎癌（mRCC）和轉移性尿路上皮癌（mUC）患者的總生存。
  • 如何預測癌症免疫治療效果？微生物代謝物或給出提示
    檢查點抑制劑是用於增強免疫系統的免疫調節性抗體，可改善腫瘤患者的預後。儘管檢查點抑制劑有重要的臨床益處，仍有部分患者對免疫治療的反應不佳，然而，當前缺乏強有力的預測性生物標誌物來挑選適合免疫治療的患者。
  • 浙江大學聯合耶魯大學揭示衰老相關DNA甲基化時鐘
    導言：衰老生物標誌物研究對基礎和轉化醫學均具有重大意義和價值。近年來基於年齡與DNA甲基化（一種重要的表觀遺傳修飾）之間的密切聯繫，學者們建立了可以表徵衰老的DNA甲基化時鐘（表觀遺傳鐘），後者成為目前衰老最具前景的生物標誌物。