免疫治療丨免疫檢查點抑制劑生物標誌物之PD-L1

隨著腫瘤免疫治療時代的到來，免疫檢查點抑制劑的研發和審批的進步，確保了免疫檢查點抑制劑已經作為腫瘤治療的新的有效方法之一。臨床研究顯示，單獨使用PD-1抑制劑，只有20-40%的病人會對免疫治療產生反應，醫生很難知道免疫療法是否對某個病人有效，如何篩選出這部分有應答的患者則是臨床所面臨及需要解決的問題 。（經典型霍奇金淋巴瘤是一個例外，單獨使用，有效率高達80%以上）

有沒有生物標誌物（Biomarker）能夠預測對免疫檢查點抑制劑的反應？開發生物標誌物對於幫助患者分層以及預估患者是否對免疫阻斷單獨療法有反應，是否需要組合療法或者接受其他的治療是必要的。

精準醫學始於靶向治療，免疫治療從一開始就在思考能否利用靶向治療開闢新的成功路徑。就目前而言，免疫治療已經開闢了通向精準治療的各種路徑。

目前，影響 Immune Checkpoint Inhibitor（免疫檢查點抑制劑）的有效生物標誌物包括：PD-L1，MSI，dMMR，TMB，Neoantigen等，更多反映免疫療效的生物標誌物還在不斷的研究與試驗中。

今天我們聊聊PD-L1，PD-L1的表達率仍是最主要的判定指標，其檢測方法主要依靠IHC（免疫組化）。關於當前流行的四種PD-L1抗體檢測，之前有介紹過，在此不多做贅述，感興趣的可以去看看（建議必看，配合此篇內容會有更大提升）：

我們知道多種腫瘤會高表達PD-L1，早期研究顯示，PD-L1的表達與PD-1/PD-L1抑制劑的療效相關，隨著PD-L1表達升高，療效增加，疾病控制時間延長，而且預後改善。PD-L1高表達說明腫瘤越有可能是通過PD-1/PD-L1信號通路而非其它信號通路發生免疫逃逸。雖然目前PD-L1表達不是判斷免疫治療的最佳biomarker，但是檢測PD-L1表達是評估患者是否可成為免疫抑制劑治療候選人的最有效的biomarker。

在臨床試驗中，每種不同免疫檢查點抑制劑的特異性抗PD-L1 IHC檢測不同，因而對於PD-L1檢測結果陽性的定義有差異。即使是同種免疫抑制劑的特異性抗PD-L1 IHC檢測，針對的適應症不同，PD-L1檢測結果陽性的定義仍有差異。

因此根據FDA批准的PD-L1 IHC診斷使用說明，以及診斷試劑官方給出的信息，對每個特異性抗PD-L1 IHC檢測診斷針對的免疫抑制劑和對應適應症做了如下統計：

註：

IC：tumor-infiltrating immune cells，腫瘤浸潤性免疫細胞

TC：tumor cells，腫瘤細胞

ICP：Immune Cells Present，在腫瘤細胞區域的免疫細胞

TPS：Tumor Proportion Score，指在任何強度下，部分或完全膜染色有效腫瘤細胞比例

CPS：Combined Positive Score， PD-L1染色的細胞（腫瘤細胞，淋巴細胞，巨噬細胞）數/腫瘤細胞總數

在上述列表中，FDA僅批准Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx作為KEYTRUDA （pembrolizumab）伴隨診斷，用於非小細胞肺癌患者，腫瘤細胞大於50%的高表達患者中，可以一線選擇應用pembrolizumab，二線治療標準則是腫瘤細胞大於1%的高表達患者，這也是目前唯一的一線治療的PD-1抑制劑。所謂伴隨診斷，其是一種為安全有效地使用相應治療產品提供至關重要的信息的體外診斷，例如篩選可以從某治療中獲益的患者。

而其他的體外診斷則為相應藥物的補充診斷，補充診斷雖然也能夠幫助評估藥物對患者的風險獲益，但是並不是使用該藥物的先決條件。Nivolumab二線治療無需PD-L1表達檢測，但建議補充診斷，Atezolizumab二線治療也不需要PD-L1表達檢測。

就PD-L1表達量的金標準來說，目前並沒有統一的標準，每家的藥物對應的抗體都是一種金標準，比如，對於NSCLC的帕母單抗來說，22C3抗體就是金標準。未來或許用不了多久，抗PD-L1癌症免疫療法研究領域就能夠收到同行評議的一致結果，推薦某一種測試方法作為一種規則性的指導方法。

下面小編以非小細胞肺癌（NSCLC）患者的PD-L1檢測報告為例進行詳細的介紹：

首先，本次選用的抗體為Roche的SP142抗體，通過Ventana平臺進行檢測，我們可以得到鏡下描述及檢測結果：

NSCLC的PD-L1檢測 IHC圖片×400

然後通過計數和算法，得出該樣本的免疫組化結果（SP142抗體需要評分腫瘤細胞TC及免疫細胞IC）：

最後，通過TC和IC的百分比進行分析（記住，本次選擇的抗體為羅氏的SP142，那麼對應的PD-1抑制劑應該為羅氏的 Atezolizumab），針對NSCLC，如果採用Atezolizumab，那麼需要TC≥50%，IC≥10%；TC≥1%/5%或IC≥1%/5%。

我們都知道針對NSCLC，NCCN指南中明確提出對於無明確驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者可以進行PD-L1的檢測，篩選可使用PD-1單抗藥物Pembrolizumab（KEYTRUDA®）治療NSCLC患者。如果患者的PD-L1表達≥50%，則可將PD-1單抗Pembrolizumab用作一線治療；如果PD-L1表達≥1%，則可將PD-1單抗Pembrolizumab用作二線治療。

但是，但是...

就在NSCLC的 NCCN 2018 V3版，指出在有驅動突變的NSCLC的PD-L1檢測及後續治療方面，不再推薦一些驅動突變TKI治療進展患者的後續診療選擇PD-L1檢測及免疫治療，而改為細胞毒性藥物治療方案：

1、對於EGFR陽性應用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼治療進展的多發病灶且T790M陰性的患者，刪除了「PD-L1≥50%」的治療。該類患者的治療由「一線治療」改為「初始細胞毒性藥物治療」，同時增加了注釋「二線治療的數據暗示在有驅動突變的腫瘤中，不論PD-L1表達與否，免疫治療療效欠佳」。

2、對於ALK重排陽性克唑替尼治療進展的患者，也刪除了「PD-L1≥50%」的治療，治療方案改為「初始細胞毒性藥物治療」，並增加了相應注釋。

3、對於ROS1重排的患者，新增了色瑞替尼治療方案，但也強調了克唑替尼作為首選的治療方案。如果治療後疾病進展了，隨後的治療也去除了「PD-L1≥50%」的治療方案，後續的治療方案改成了「細胞毒性藥物治療」方案。

4、對於BRAF V600E突變的患者「一線治療」方案同樣也改為「初始細胞毒性藥物治療」方案。

如此可見，PD-L1的表達可能與某些驅動基因會引起衝突，甚至引起疾病進展，故刪除了PD-L1表達的治療方案。

此外，2017年一篇文章指出，在PD-L1表達大於50%的患者中，研究人員做了分析，發現：在這一批患者中，Opdivo和化療的效果也差不多，有效率分別為34%和39%，PFS和總生存期也沒有差別。

在不同檢測平臺上PD-L1的檢測差異會導致PD-L1狀態的錯誤區分。目前在中國還沒有PD-L1蛋白表達檢測或試劑盒獲CFDA批准，在中國進行的試驗中，某些試驗將進行PD-L1檢測納入標準，另一些則沒有。PD-L1是否能作為中國患者選擇PD-L1抑制劑治療的預測性生物標記物還需要進一步的研究。

看了這麼多，是不是還記不住？哪種抗體對應哪種PD-1抑制劑？對應哪種疾病？閾值怎麼評判？

沒關係，下面一張圖，幫你一網打盡（敬請收藏好）：