免疫治療丨 你知道嗎,大多數癌種中,PD-L1表達與TMB是兩個獨立的...

PD-L1表達和腫瘤突變負荷（TMB）已成為免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療反應的重要生物標誌物。這些生物標誌物在預測不同癌症類型的應答者方面都有成功和失敗之處。那麼，PD-L1表達與TMB及ICIs反應率之間有什麼樣的關係呢？

小編先帶您回顧下：

在2018年3月，《J Clin Oncol》（IF=26.36）的一篇文章告訴我們1：在接受PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者中，發現PD-L1表達高低和TMB高低無關。

▲ PD-L1表達量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表達是高的。PD-L1表達量和TMB同時都高的患者，療效最好，臨床獲益率為50%；兩者都低的患者，使用PD-1抑制劑，臨床獲益率只有18.2%。TMB與PD-L1表達是兩個獨立的生物標誌物，且兩者的預測能力相似！

在2018年5月，《Cancer Cell》（IF=22.844）的一篇文章也告訴我們2：在接受納武利尤單抗+伊匹單抗雙藥聯合免疫治療的肺癌患者中，發現PD-L1表達高低和TMB高低無關。

▲ PD-L1表達量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表達是高的。PD-L1表達量和TMB同時都高的患者，療效最好，臨床獲益率為62.5%；兩者都低的患者，聯合使用PD-1+CTLA-4抑制劑，臨床獲益率只有7.7%。TMB與PD-L1表達是兩個獨立的生物標誌物。

2019年3月，《JCI Insight》的一篇文章，針對臨床 9887個樣本的PD-L1表達和TMB分析表明：PD-L1表達與TMB在大多數癌症亞型中沒有顯著的相關性，它們在腫瘤樣本水平上僅表現出微弱的相關性。在不同的腫瘤類型中，PD-L1表達和TMB對PD-1/PD-L1抑制劑的應答率有著不重疊的影響，可廣泛用於癌症免疫亞型的分類。3

這也預示著，在臨床上，如果將 PD-L1表達和TMB結合進行預測，應該可以得到具有更強 ICIs 療效預測能力的結果！

▲ 在多數癌症中，PD-L1表達與TMB是兩個獨立的生物標誌物

1 先熟悉PD-L1表達與TMB兩個標誌物

PD-L1表達：PD-L1表達這個生物標誌物的效用最初是在2010年PD-1抑制劑 O藥（Nivolumab）的第一次臨床研究中發現的4。

經過幾年的發展，目前，免疫組化（IHC）檢測PD-L1在腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞上的表達，已成為免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療中應用最廣泛的生物標誌物。比如K藥在PD-L1表達的胃癌和NSCLC中的特殊適應症。然而，這種相關性並不呈現在所有的臨床免疫治療試驗中，在某些臨床免疫治療試驗中，PD-L1陰性的患者，接受免疫治療時，也會出現獲益的情況5。PD-L1仍然是一個不完善的生物標誌物。

TMB：對ICIs反應的另一個新興臨床生物標誌物就是腫瘤突變負荷（TMB），它被定義為腫瘤基因組編碼區域每百萬鹼基中的突變數目。癌細胞內的每一個腫瘤突變都有可能產生腫瘤特異性新生抗原（Neoantigens），其中一部分新生抗原將被處理並呈現在腫瘤細胞表面的HLA分子上，並被免疫系統識別。腫瘤新生抗原的識別被認為是一個很大程度上的隨機過程，但腫瘤DNA中的每一個體細胞突變都被認為是為了增加免疫系統在ICIs治療反應中識別和排斥腫瘤細胞的機會。所以，TMB-H的腫瘤才會對ICIs具有響應6。這種相關性也在多種腫瘤的臨床試驗中被證明了，比如 NSCLC、SCLC、黑色素瘤和結直腸癌等。

2 研究方法

評估9887個臨床樣本的PD-L1表達和TMB，並分析它們之間與ICIs反應率之間的關係。

PD-L1檢測：PD-L1狀態是使用商用 SP142 PD-L1抗體（Ventana）對 FFPE 組織切片進行 IHC檢測。

基因組分析：使用Foundation Medicine 的 F1 Panel 進行TMB檢測。TMB被定義為在目標腫瘤細胞基因組編碼區的每百萬鹼基突變數（包括同義突變）。

3 研究結論

一、不同腫瘤類型間 PD-L1表達及TMB的情況：

PD-L1的表達在不同的腫瘤類型中差異很大。在胸腺癌（58%）和瀰漫性大B細胞淋巴瘤（51%）中PD-L1陽性率最高，而腺樣囊性癌和闌尾癌的PD-L1均未見陽性（0%）。

在所有被分析的樣本中，15.2%的樣本是PD-L1陽性（TC≥1%為PD-L1陽性），PD-L1強陽性僅佔3.6%（TC≥50%為PD-L1強陽性）。在所分析的不同腫瘤類型中，鼻咽癌和胸腺癌的PD-L1強陽性在臨床樣本的發生率最高。

▲ PD-L1在各主要腫瘤類型中的表達情況

所有樣本的TMB中位值為 3.48個突變/Mb（0.1-22.6個突變/Mb）。在所有樣本腫瘤中，16.4%的癌症TMB＞10個突變/Mb，7.3%的癌症TMB＞20個突變/Mb。

▲ 35種主要腫瘤類型的中位TMB和四分位數範圍

二、PD-L1表達與腫瘤基因組學的關係：

所有納入總隊列的9887例患者的PD-L1陰性腫瘤、PD-L1低陽性腫瘤和PD-L1高陽性腫瘤的TMB均顯示，所有樣本PD-L1表達與TMB之間存在一個小的關聯性。

TMB和PD-L1之間的關聯是由一組不同的腫瘤類型驅動的，這些腫瘤類型在胃癌和子宮內膜癌中是最強的。在黑色素瘤、胰腺癌和非小細胞肺癌中，TMB和PD-L1表達之間也存在微弱的相關性。然而，TMB和PD-L1表達在主要腫瘤類型中是不相關的。TMB和PD-L1表達在食管癌、HCC、HNSCC、Merkel細胞癌、腎細胞癌、鱗癌、小細胞肺癌等多種腫瘤中完全獨立，且在臨床治療中廣泛應用。

▲ 所有PD-L1陰性、PD-L1低陽性和PD-L1高陽性標本的TMB

▲ 不同腫瘤類型TMB與PD-L1表達水平的關係。主要腫瘤類型PD-L1表達與TMB中位無明顯關係。

三、PD-L1表達、TMB與抗PD-1治療的反應：

為了評估29種實體腫瘤類型中位TMB和PD-L1陽性率與臨床結果的相關性，將每個預測因子與ORR作圖（下圖），並進行簡單線性回歸。

無論PD-L1的表達水平如何，TMB≥10的腫瘤類型具有最佳的預測ORR（38%）。然而，當TMB<10的腫瘤類型，PD-L1表達增加時反應率逐漸升高。

▲ TMB和PD-L1的表達大致可分為癌症的免疫亞型

同時，文章研究發現：雖然與病毒相關的癌症通常具有較強的PD-L1表達，但PD-L1的表達與各種癌症類型的TMB僅存在微弱的相關性。研究結果表明，腫瘤細胞通過PD-L1通路缺乏自發免疫耐受，這可能是由於大多數腫瘤中TMB較低導致突變抗原數量較少所致。此外，PD-L1表達和TMB在大多數腫瘤類型中的相對獨立性表明，每種生物標誌物都可以為ICIs治療具有特定腫瘤微環境的腫瘤提供依據。

綜上所述，PD-L1的表達和TMB可以為ICIs的臨床治療應用提供指導，在不同的腫瘤類型中，PD-L1和TMB對PD-1/PD-L1抑制劑的應答率有不重疊的影響，可廣泛用於癌症免疫亞型的分類。這也預示著，在臨床上，如果將 PD-L1表達和TMB結合進行預測，應該可以得到具有更強 ICIs 療效預測能力的結果！

參考資料：

1.Rizvi Hira,Sanchez-Vega Francisco,La Konnor et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing.[J] .J. Clin. Oncol., 2018, 36: 633-641.

2.Hellmann Matthew D,Nathanson Tavi,Rizvi Hira et al. Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .Cancer Cell, 2018, 33: 843-852.e4.

3.Yarchoan Mark,Albacker Lee A,Hopkins Alexander C et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers.[J] .JCI Insight, 2019, 4: undefined.

4.Brahmer JR, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167–3175.

5.Dempke W C M, Fenchel K, Dale S P. Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) as a biomarker for non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment—are we barking up the wrong tree?[J]. Translational lung cancer research, 2018, 7(Suppl 3): S275.

6.Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med.2017;377(25):2500–2501.