核心提示：免疫治療的獲益人群是免疫治療時代需要解決的問題之一， 也是目前的研究熱點。近日，JAMA Oncology雜誌（影響因子：22．416）發表了兩篇關於預測免疫治療療效和生存獲益相關的研究。
免疫治療的獲益人群是免疫治療時代需要解決的問題之一， 也是目前的研究熱點。近日，JAMA Oncology雜誌（影響因子：22.416）發表了兩篇關於預測免疫治療療效和生存獲益相關的研究。詳情如下：
排列組合：三變量模型大大提高免疫治療的預測能力！
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背景
腫瘤突變負荷（TMB）是PD-1/PD-L1治療潛在的預測應答標誌物，因其量化了腫瘤細胞的體細胞突變數量。Yarchoan等人的研究發現，TMB與多個癌種的PD-1/PD-L1治療應答密切相關。但是，相對高突變負擔的腫瘤可能表現出不同的結果，這提示加上其他因素可能有助於識別PD-1/PD-L1的應答。本研究旨在確定影響治療應答預測的最重要的附加因素。該研究分析了癌症和腫瘤基因圖譜(TCGA)中21種不同癌種的全外顯子組測序和RNA測序數據。並發現：TMB、預計CD8+ T細胞豐度（eCD8T）和PD-1 mRNA高表達片段(fPD1)組成的三變量模型顯著提高了不同癌種中PD-1/PD-L1治療的應答預測潛力。
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方法
使用全外顯子組測序和RNA測序對來自TCGA資料庫的7187例患者進行分析。3個不同類別（分別是腫瘤新抗原、腫瘤微環境和炎症、免疫檢查點的靶點）的63個變量與免疫檢查點的靶點相關。研究評估了各組變量和組合用於預測PD-1/PD-L1治療的效果。數據收集時間為2018年10月19日至31日，分析時間為2018年11月1日至12月14日。
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結果
首先發現了TMB與ORR的顯著、密切相關性（皮爾曼相關係數R=0.68， P < 6.2 × 10-4），eCD8T與ORR呈最強正相關（R = 0.72;P < 2.3 × 10-4)）。除M1巨噬細胞(R = 0.51；P <0. 02)和CD4+ T細胞豐度(R = 0.44；P <0. 05)之外，其他免疫細胞類型的預估豐度與PD-1/PD-L1應答無顯著相關性。值得注意的是，大多數癌種的反應率高於基於TMB預測的反應率，且具有較高的eCD8T水平，而低於基於TMB預測的反應率的eCD8T水平較低。相應地，基於eCD8T模型，大多數具有較高緩解率的癌種具有更高的TMB水平，反之亦然。
與單變量模型相比，TMB和eCD8T聯合預測顯著增加了預測能力（R = 0.85; P < 1.1 × 10-6），與單變量模型相比，聯合模式有明顯改善（P < 0.001）。
研究發現，基於fPD-1模型（R=0.70）和TMB-eCD8T（R=0.71）的預測結果具有可比性。值得注意的是，應答率比TMB- eCD8T 模型預測高的大部分癌症的fPD1水平較高，而應答率低於預測模型癌種的fPD1水平較低。而將fPD1加入到TMB和 eCD8T模型之後，精準度得到了顯著提高(R = 0.90；P < 4.1×10?8；P < 0.02)。
一些腫瘤對PD-1/PD-L1治療的反應率高，而TMB低，如Merkel細胞癌、腎細胞癌和間皮瘤。一些腫瘤如小細胞肺癌對免疫治療的反應率較低，而TMB較高。eCD8T和fPD1水平較高可以解釋腎細胞癌和間皮瘤的高反應率。
因在TCGA中沒有Merkel細胞癌和小細胞肺癌樣本，研究分析了獨立隊列。雖然eCD8T聯合fPD1模型並不能完全解釋觀察到的ORR，但預測能力明顯優於基於TMB的預測模型。在Merkel細胞癌中，與多瘤病毒陰性而TMB較高病例相比，eCD8T聯合fPD1模型能明顯預測多瘤病毒陽性、TMB低病例的ORR增加。
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結論
這是首個在不同癌種中對PD-1/PD-L1治療應答相關的不同變量進行的系統性評估。結果顯示，這3個重要變量可以解釋大多數觀察到的跨癌種治療應答的可變性，但在特定癌種中不同變量發揮了不同的預測作用。
徐瑞華教授團隊發現：POLE/POLD1突變或可作為免疫治療的獨立預測因子
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背景
包括靶向PD-1、PD-L1或CTL-A4抗體在內的免疫治療在晚期癌症治療方面已顯示出了卓越的臨床治癒療效。但是，並非所有患者都可以從免疫治療中獲益。近期的臨床治癒研究已鑑別了幾個免疫治療的陽性預測指標，包括高水平微衛星不穩定性(MSI-H)、PD-L1過表達和TMB升高。但是，如何進一步預測免疫治療的療效仍是亟待解決的重要問題。
DNA聚合酶亞基的關鍵編碼基因POLE和POLD1突變可能會直接影響到DNA複製的校對和保真性，其生殖系或體細胞突變可能導致DNA修復缺陷並致癌。
徐瑞華教授團隊通過大數據分析探索了上述兩個基因突變是否可作為免疫治療療效的預測標誌物。
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方法
研究收集了來自cBioPortal資料庫的患者數據。涵蓋了所有非同義突變，包括錯義突變、移碼突變、無義突變等。為了比較各組間的TMB，選擇了MSK-IMPACT的子集以確保TMB的可比性。使用突變總數除以組中的鹼基數計算TMB。使用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析。
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結果
在所有患者中，POLE和POLD1基因突變的頻率分別為2.79%和1.37%，POLE或POLD1突變頻率最高的瘤種是非黑色素瘤皮膚癌（16.59%），其次是子宮內膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、結直腸癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。POLE或POLD1基因突變的患者的TMB水平顯著高於無突變者。
研究還發現，在接受免疫治療的實體瘤患者中，POLE或POLD1突變的患者的總生存（OS）顯著優於突變野生型患者，中位OS分別為34個月和 18個月（P=0.004；圖2A）。100例POLE / POLD1突變患者中有74例患者是微衛星穩定（MSS）或低水平微衛星不穩定性（MSI-L）。多變量分析顯示，POLE / POLD1或可作為識別ICI治療獲益人群的獨立因子(P=0.047， HR=1.41; 95% CI， 1.00~1.98)。通過POLE/POLD1突變分析可識別除MSI-H之外哪些患者能從ICI治療中獲益。
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討論和結論
研究發現在多個瘤種中，包括皮膚癌、子宮內膜癌、惡性黑色素瘤、結腸直腸癌、食道胃癌、膀胱癌和肺癌中觀察到POLE/POLD1的突變頻率較高，POLE/POLD1突變或可作為獨立預測因子，可跨瘤種預測免疫治療的生存獲益。
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