專家訪談丨潘躍銀教授:正確認識腫瘤免疫治療的獲益

腫瘤免疫治療作為一種新興的治療手段，肯定有不同於傳統治療的特點，比如在療效上的長期生存、持久應答，在應答模式上的延遲反應和假性進展。既然腫瘤免疫治療獨特，那我們如果用「舊」的觀念來評價它，是不是不太合適呢？而我們又該如何更好地轉變「老」觀念來適應新變化呢？

醫脈通特意邀請了安徽省腫瘤醫院的潘躍銀教授帶領大家走進腫瘤免疫治療這一熱點的獲益評價，以下是詳細內容。

潘躍銀 教授

主任醫師，教授，博士生導師

安徽省腫瘤醫院副院長

中科大附一院腫瘤教研室主任

安徽省腫瘤質量控制中心副主任（兼）

合肥離子醫學中心副主任（兼）

中國臨床腫瘤協會（CSCO）理事

安徽省醫學會乳腺病分會候任主任委員

安徽臨床腫瘤學會候任理事長

安徽省抗癌協會副理事長

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

中國臨床腫瘤協會乳腺癌、免疫、肝癌、腎癌專家委員會委員

中國臨床腫瘤協會腫瘤預防專業委員會委員

中國醫促會姑息與人文關懷專業委員會常委

中國醫促會胸部腫瘤專業委員會委員

《臨床腫瘤學雜誌》、《Journal Thoracic Oncology》、《中華醫學雜誌》等編委

醫脈通：潘教授您好，請問您認為，與傳統治療相比，腫瘤免疫治療在臨床獲益上的優勢有哪些？

潘躍銀教授：與傳統的治療不同，腫瘤免疫治療能給患者帶來長期的生存獲益和持久的免疫應答，即使對於SD的患者，也能帶來持續的生存獲益，比如許多腫瘤免疫治療臨床試驗的生存曲線都會出現一個「長尾」效應，而且未出現進展的患者療效維持的時間也很長。

長期生存，就是既往晚期非小細胞肺癌在化療時代生存的時間是有限的，在二線治療當中，它的有效率大約是9%左右，中位的OS大概只有6個月左右，生存時間非常有限。來自美國SEER資料庫的資料顯示，晚期非小細胞肺癌在化療時代，它的5年生存率不足5%。

以PD-1和PD-L1抑制劑為代表的、針對免疫檢查點的腫瘤免疫治療，顯著改善了晚期非小細胞肺癌患者的長期生存。目前，肺癌腫瘤免疫治療隨訪時間最長的生存數據來自於納武利尤單抗的CheckMate 003（CA209-003）研究，它的5年隨訪結果顯示，納武利尤單抗單藥治療二線以及以後的非小細胞肺癌患者，5年生存率達到了16%，相對傳統的化學治療提高了3倍。

 

CA209-003研究中，使用納武利尤單抗後的OS獲益

 

納武利尤單抗全球Ⅲ期肺癌註冊臨床研究CheckMate 017和057的3年隨訪結果顯示，鱗癌和非鱗癌的晚期非小細胞肺癌患者二線使用納武利尤單抗單藥治療，3年的生存率分別可以達到16%和18%，與多西他賽相比，免疫檢查點抑制劑單藥治療大大降低了肺癌患者的死亡風險，使得這些患者從治療中真正獲得了生存獲益，達到了長期的生存，這在過去的化療時代是不可想像的。

 

CheckMate017和CheckMate057研究中，使用納武利尤單抗後的OS獲益

 

而首個來自於我們中國人自己的Ⅲ期免疫治療的臨床研究，CheckMate 078也顯示，納武利尤單抗中位的OS達到了12個月，相較於多西他賽，死亡風險下降了32%。而另一個Ⅰ期臨床研究，Keynote 001研究顯示，PD-1抑制劑pembrolizumab與多西他賽相比，可以提高經治的非小細胞肺癌患者的3年生存率。

第二個，就是持續應答。癌症的臨床治療有這樣一個特點：在治療方案上，越靠後的治療方案可能起效的可能性越低，起效的持續時間也越短。觀察免疫治療的療效不但要看有效率，也應該關注療效的持續時間，也就是所謂的應答時間（DOR， duration of response）的概念。CheckMate 003和Keynote 010的研究均表明，PD-1抑制劑治療2年後停藥，大部分患者仍可持續應答。Ⅲ期的臨床研究CheckMate 017中，納武利尤單抗二線治療鱗狀的非小細胞肺癌患者的DOR為25.2個月，而且隨訪3年時，26%的患者仍然在持續的緩解中。在CheckMate 057中，隨著隨訪時間的延長，納武利尤單抗二線治療非鱗非小細胞肺癌患者中的DOR達到了17.2個月，而且隨訪3年時達到了18.3個月，仍有23%的患者產生持續的效應。

 

CheckMate 017/057研究中，部分3年存活患者仍在持續應答

 

CA209-003研究是隨訪時間最長的一個免疫檢查點抑制劑的試驗，5年隨訪時有75%的仍存活患者在納武利尤單抗治療之後沒有接觸過任何治療，但是在末次隨訪時，仍然沒有出現疾病的進展。

 

CA209-003研究中，75%的5年存活患者仍在持續應答

 

這種腫瘤對腫瘤免疫治療長期應答的現象在其他癌症的研究中也被觀察到，比如納武利尤單抗聯合ipilimumab治療惡性黑色素瘤的CheckMate 069研究表明，即使患者由於毒性反應等原因而終止用藥，治療的反應仍可持續一段時間。美國的一個研究團隊曾經對多個中心的應用PD-1和PD-L1抑制劑治療有效，卻因免疫治療相關的毒副反應而停藥的轉移性腎細胞癌的患者進行回顧性分析，發現中位用藥時間為9個月的患者，PD-1和PD-L1抑制劑停藥以後，仍然獲得了中位22個月的無進展生存。

 

醫脈通：既然腫瘤免疫治療有這些與傳統治療不同的特徵，那您覺得傳統的臨床終點是否還適用於腫瘤免疫治療？

潘躍銀教授：一般來說在Ⅱ期臨床試驗中，評估新的抗癌藥物的初步療效通常使用客觀緩解率（ORR）作為主要的臨床試驗終點。這些藥物主要在單臂的試驗中進行檢測，並根據歷史對照數據來預測是否達到預期ORR的改善，以確定是否開展Ⅲ期的隨機對照的臨床試驗。採用這種方法監管機構也更有可能對ORR高的藥物給予初步的審批。

傳統的臨床試驗終點依賴在不同的藥物劑量下對腫瘤大小的評估，假設腫瘤體積的變化趨勢是單一的，那麼化療藥物的效應發揮迅速，在首次化療給藥的幾周後都會出現明顯的腫瘤應答，但腫瘤免疫治療與腫瘤化療藥物的作用機制完全不同，在免疫檢查點單抗的臨床試驗中，有一部分病人的腫瘤體積在前幾個月會變大，腫瘤藥物的療效要幾個月以後才會逐漸的顯現，然後腫瘤體積再逐漸的變小，得到控制。這也就是按照RECIST的1.1的標準，以評定為PD的患者繼續治療以後病灶會再度縮小。所以用RECIST的標準來評價可能是不合適的。

接受化療療效評估為SD的患者臨床獲益是比較有限的，但是越來越多的臨床資料顯示，腫瘤免疫治療以後,長期SD也可以看作是藥物起效的一種表現，比如在CheckMate 017和057的研究隨訪中發現，治療後評估SD的這些患者，其死亡的風險較多西他賽組仍然可以降低40%左右，有明顯的生存獲益。

 

腫瘤免疫治療SD的患者也可有生存獲益

 

所以，傳統的臨床終點（如RECIST確定的ORR、PFS）可能無法完全反映免疫治療的臨床獲益，如抗PD-1以及抗PD-L1抗體與多西他賽的頭對頭比較中，腫瘤免疫治療的總有效率僅為15%-20%，PFS似乎也沒有明顯的改善，但是患者總生存期卻顯著的延長。腫瘤療效評估的金標準是OS，免疫治療最顯著的特徵是患者的長期生存，因此單看ORR、PFS可能是較為局限的。

 

醫脈通：針對上面的問題，您認為導致傳統臨床終點可能不適宜腫瘤免疫治療的原因是什麼？

潘躍銀教授：腫瘤的免疫治療與傳統治療的作用機制不同，傳統的治療比如化學治療是直接作用於腫瘤細胞本身，而腫瘤免疫治療是作用於人體的免疫系統，誘導患者去調節機體對腫瘤的免疫應答，比如PD-1和PD-L1抑制劑，它是通過阻斷PD-1和PD-L1的結合，解除免疫檢查點通路對T細胞的活化，識別腫瘤細胞的抑制作用，重啟T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷作用，那麼這種獨特的作用機制使得免疫治療產生了不同於傳統治療的非常規的應答模式，也就是延遲反應和假性進展。

第一個是延遲反應，如果分析治療反應與治療時間的關係，與化療和靶向藥物相比，PD-1和PD-L1抗體治療後的部分患者的腫瘤變化相對比較緩慢，稱為延遲反應。與傳統的治療不同，腫瘤免疫治療是作用於自身的免疫系統，免疫細胞的活化、增殖，從而啟動腫瘤細胞的免疫，這個過程需要數周時間，因此相對於傳統的治療方法，PD-1抑制劑免疫治療的起效時間一般在2-3個月（8-12周）左右，因此建議在該時間段進行影像學的檢查，提高腫瘤治療的評估性。

第二個是假性進展，是指治療的初期，病灶在影像學上顯示為增大，按照傳統的療效評價標準判定為PD，但是患者的體力狀態和臨床症狀並沒有出現明顯的惡化，繼續治療以後會出現腫瘤縮小的這種現象。腫瘤免疫治療通過調節T細胞的功能激活免疫系統，影像學檢查觀察到腫瘤陰影面積的增大，實際上是免疫細胞向腫瘤病灶聚集與浸潤的表現，越多的免疫細胞進入腫瘤的病灶區域，意味著腫瘤細胞被殺死的概率越大。所以，這種情況不一定是由於治療無效，而可能是產生治療效果的一種表現。而irRECIST標準2017版也對腫瘤免疫治療的疾病進展評估標準做了詳細的描述，建議在第一次影像學進展後的4-8周再次進行PD的確認。

 

腫瘤免疫治療的特徵之一：假性進展

 

醫脈通：最後，能否請您介紹一下，我們在臨床中如何能更好地評價腫瘤免疫治療的臨床獲益？

潘躍銀教授： ORR和PFS作為腫瘤治療的短期療效評價指標具有一定的局限性，在涉及到免疫檢查點抑制劑的臨床研究中，ORR不能準確的反映患者的生存期，而基於腫瘤免疫治療假性進展的存在，PFS可能也不能準確的反應患者的療效獲益。因此，結合腫瘤免疫治療長期生存和持久獲益的治療特徵，腫瘤免疫治療的療效評估更需要結合OS和DOR的綜合進行考量，目前有專家提出了可以觀察到某一個時間點（如1年，2年或3年）的生存率作為腫瘤免疫治療臨床試驗的終點指標，也就是裡程碑的分析。

這一分析方法有諸多的優點，如簡單，可以克服生存曲線中位時間延遲的缺點等。統計學分析表明，較短的時間節點分析與長期生存的相關性較差，如9個月的PFS率或6個月的ORR率，同OS HR之間未見相關性，而12個月的OS率與OS HR之間存在著中等程度的相關性。

因此，治療某段時間後的OS率可能成為腫瘤免疫治療總生存獲益的預判指標之一，但是選擇12個月還是9個月的OS率作為臨床的研究終點，仍需要開展更多臨床試驗進一步來探討。綜合分析，腫瘤免疫治療的療效評價更應該結合腫瘤免疫治療特徵來做綜合的評估，更加的合理。

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