中國是肝癌大國,且疾病分期晚,系統性治療在肝癌治療中佔據重要地位。但自2008年索拉非尼獲肝癌一線治療適應證以來,肝癌系統治療幾乎停滯不前。IMbrave150研究阿替利珠單抗(T)聯合貝伐珠單抗(A)與索拉非尼頭對頭對比一線治療晚期肝癌的成功,終為肝癌患者奉上了突破性的治療方案,為肝癌治療帶來了極大的變革。繼T+A獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批准肝癌一線治療適應證後,該方案也在中國獲批,並於2021年1月9日,在上海成功舉辦上市會。
【腫瘤資訊】特別邀請復旦大學附屬腫瘤醫院的孟志強教授,就T+A方案為肝癌治療帶來的變革和未來潛力進行深度訪談。
降低肝癌發病率和死亡率,一級預防和早篩是關鍵
孟志強教授:肝癌分為肝細胞癌和膽管細胞癌兩種,以肝細胞癌為主要類型。中國是肝癌大國,發病率和死亡率均佔世界的一半以上,且中國的肝細胞癌絕大部分與肝炎病毒特別是B肝病毒感染相關。隨著20世紀90年代以來新生兒B肝疫苗接種的普及,肝細胞癌發病率將在未來20年左右逐步下降。
中國肝癌發現時分期晚,死亡率高,主要原因在於早篩早診工作尚不夠系統。世界範圍內,日本的肝癌篩查體系最為完善,具體是將人群進行風險評級,對高風險人群進行肝癌早篩,每3個月做甲胎蛋白和B超檢查,因此日本的肝癌早診率非常高,而晚期佔比很少,這也造成了中日兩國治療模式和治療效果的巨大差別:中國肝癌病灶大,分期晚,以手術為主;日本因早期肝癌多,病灶小,則以消融為主,治療效果也更好。未來,中國肝癌死亡率的下降將主要寄望於篩查體系的完善和推廣,當然,這仍將是一個漫長的過程。
T+A獲批肝癌一線適應證,療效堪稱突破性
孟志強教授:中國超過一半的肝癌患者為晚期,以系統治療為主,但近20年來,肝癌系統治療並無突破性進展,療效非常有限。作為肝癌靶向治療裡程碑的索拉非尼,有效率不到5%,中位總生存期(OS)僅較安慰劑延長2～3個月。免疫治療尤其是免疫聯合抗血管生成靶向治療的研究和應用,為晚期肝癌治療帶來了革命性的進展。IMbrave150研究中,PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合抗血管生成的貝伐珠單抗,較索拉非尼單藥,降低疾病進展或死亡風險41%,中位無進展生存期(PFS)延長2.5個月(6.8個月 4.3個月,HR=0.59);死亡風險也顯著降低42%(HR=0.58),中位OS目前尚未達到,值得期待。
免疫聯合抗血管生成治療的研究發展迅猛,應用日趨普及,當然不同藥物的組合也是多種多樣,哪個為最優目前還不得而知。但阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗的T+A方案穩紮穩打,以其突破性的療效率先獲得了肝癌一線治療的適應證。該方案的上市,使晚期肝癌治療療效獲得了極大的提高,晚期患者長期生存的比例也會獲得質的提升。因此,IMbrave150堪稱裡程碑式的研究。
T+A耐受性好,為長期用藥帶來可能
孟志強教授:新藥新方案的進展,使肝癌患者生存期大大延長,由此帶來的對長期用藥安全性的要求也就越來越高。既往,索拉非尼在很多患者中的用藥依從性不好,主要就是因為不良反應不能耐受。一個方案本身的療效再好,如果安全性不能耐受,無法長期使用,療效也就大打折扣。T+A雖然為雙藥聯合,但阿替利珠單抗為抗PD-L1單抗,貝伐珠單抗為大分子的抗VEGF單抗,與PD-1單抗聯合小分子TKI的作用機制並不完全相同,毒性譜也有差異。對於治療方案安全性的評估,不能只看毒性反應的發生率,更重要的是看毒性反應的嚴重程度和具體的毒性譜,因為有些安全性事件是容易解決的,只要能夠解決就不構成危害。索拉非尼的最常見不良反應是手足皮膚反應和腹瀉,臨床上難以解決。而T+A方案最常見的不良反應是高血壓,通過降壓藥物就能將血壓控制在理想範圍。IMbrave150中,T+A方案的不良反應發生率與索拉非尼相近,但對患者的危害更小,臨床更易管理,這就為長期用藥帶來可能。
T+A聯合局部治療,協同增效前景可期
孟志強教授:肝癌治療不斷發展,治療手段日益豐富,手術、介入、消融、放療、藥物治療研究層出不窮。T+A類的系統性聯合治療使患者生存有了顯著的提升,但30%左右的有效率仍顯不足,與其他治療如局部治療聯合的需求凸顯。
在肝癌治療中,局部治療始終佔據非常重要的位置。因為肝癌患者大多是因肝內的病灶進展而非轉移危及生命,所以能夠把肝內的病灶控制好,就能使患者生存得到延長。諸如介入治療等局部治療手段對肝內病灶的控制,即使對晚期轉移患者也有生存獲益。因此,局部治療與全身治療的聯合,一定會對療效提高帶來助益。
當前,已有很多研究發現局部治療與免疫治療聯合有協同作用。我們中心的一項小樣本研究顯示,局部治療聯合免疫治療的有效率高達80%,療效之好超出預期,我們入組的都是晚期患者,很多伴有血管癌栓、肝外轉移等。局部治療與免疫治療聯合不僅控制了原發病灶,對轉移病灶的控制也非常好,當然我們的研究樣本量還比較小,目前只入組了十幾例。很多動物實驗都提示,與局部治療方案的聯合使一些原來對免疫治療不敏感的腫瘤變得敏感,聯合作用的機制值得進一步探索。
T+A高效安全,前推至更早期肝癌潛力巨大
孟志強教授:早中期肝癌的治療目標以預防術後或消融後復發為主。早期肝癌可以手術或消融,術後復發的預防目前並沒有太好的方案,目前更傾向於針對術後有高復發風險的患者,傳統的預防復發的手段主要是介入治療。T+A這類更加高效和安全的方案,應該會更有利於復發率的降低。
基於T+A方案的有效率,其用於中期肝癌的轉化治療也大有前途,可使初始手術有困難的肝癌轉化為可切除。復旦大學附屬中山醫院的孫惠川教授做過這方面的研究,免疫聯合靶向治療確實使一部分患者由不可切除轉化為可切除,術後有一些病理標本甚至達到病理完全緩解,這是過去的藥物治療所無法實現的。
IMbrave150研究中,中國亞組的基線特徵較全球人群的預後不良因素更多,但OS數據卻更好,這可能與中國肝癌更多是B肝病毒感染有關,這種肝癌所產生的腫瘤微環境更適合做免疫治療。過去,靶向治療在西方人群的療效更好,如今,免疫治療是在我們中國人群的療效更好, T+A方案或對中國患者更有利。
孟志強教授、主任醫師、博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院微創治療中心主任
膽道腫瘤診治中心副主任
美國M.D.Anderson腫瘤中心兼職教授
上海抗癌協會腫瘤消融治療專業委員會主任委員
上海抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會名譽主任委員
中國醫師協會微無創醫學專業委員會副主任委員
CSCO中西醫結合專家委員會候任主任委員
CSCO腫瘤消融治療專家委員會 常務委員
中國CSCO理事
亞洲腫瘤消融學會理事
上海市抗癌協會常務理事
中華醫學會肝病專業委員會肝癌學組委員
JCRT副主編,Hepatoma、《腫瘤》雜誌編委
教育部學位評定中心評審專家
上海市領才,優秀學科帶頭人。長期從事肝膽胰腫瘤的微創綜合治療,研究方向:肝癌胰腺癌的耐藥機制與治療對策。
先後在Gastroenterology, Mol Oncol,Cancer,Oncogene, Eur J Cancer, Br J Cancer, Autophage等發表論文130餘篇,他引超過2900次, H-index:28。主持臨床研究30餘項。獲得上海市科技進步一等獎,教育部科技進步二等獎。（來源：攜手健康網）
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