近兩年，基於T細胞的免疫療法取得了前所未有的突破。在血液腫瘤領域，CART細胞成為主導，給血液腫瘤患者帶來顛覆性的生存獲益，目前FDA批准了3種CAR-T療法用於血液腫瘤的治療。
而在實體瘤中，近期的各大腫瘤媒體頭條上紛紛報導一種開創性的細胞免疫療法--TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）備受醫學界和患者的關注。根據最新消息報導，預計這項療法將在2021年正式提交上市申請，如果一切順利，將在2022年正式獲批上市，這將是實體腫瘤獲批的首款過繼性細胞免疫療法。
開創性療法-TILs細胞療法問世
TILs療法始於1980年代後期，是美國國家癌症研究所（NCI）的Steven A. Rosenberg團隊開創的新型免疫療法，他本人也在2013年榮獲癌症護理巨人獎。
1986年，Rosenberg第一次在一位晚期的黑色素瘤患者手術切下來的腫瘤組織裡驚訝的發現，除了大量的腫瘤細胞外，竟然還有一小部分淋巴細胞，而這些深入到腫瘤組織內部的免疫細胞或許是識別和殺傷能力最強的免疫細胞，也是深藏在腫瘤患者體內能夠拯救晚期患者的寶藏，它們被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）！
隨後，Rosenberg教授馬上將這項巨大的發現轉化到臨床治療。1988年，他首次在一位晚期黑色素瘤患者中進行了自體TILs過繼性細胞治療，結果和他的預期完全一致，這位晚期轉移性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。此後這意味著，實體腫瘤的剋星-TILs療法正式誕生。
此後，TILs療法在黑色素瘤中開展了眾多研究，取得了卓越的臨床數據！2009年Rosenberg教授發表的針對黑色素瘤的三項連續的臨床試驗中，接受TILs治療的客觀緩解率在49％至72％之間。28％達到了完全緩解！值得一提的是，完全緩解的患者大部分可達到臨床治癒！早期參加臨床試驗的黑色素瘤患者有一些完全緩解的時間已經超過了十年，成為超級響應者，這歸功於回輸到體內的TILs細胞具有持久的識別和殺傷能力。
TILs療法的抗癌原理
TIL，全稱Tumor Infiltrating Lymphocytes，是腫瘤間質中的異質性淋巴細胞，包括T細胞及NK細胞等。這些細胞是機體在發現體內的癌細胞後調動免疫大軍中深入到腫瘤組織內部，對腫瘤有最強的識別、抵抗和攻擊作用的一支「超能敢死隊」。到達腫瘤內部後，通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。此外，TIL還能調節機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。
和CAR-T一樣，TILs屬於過繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細胞療法。
首先，TILs療法識別殺傷能力更強
TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，其自然靶向該患者腫瘤特異性抗原。而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。據估計，腫瘤裡分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0.5%。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。
其次，TILs細胞培養過程與其他免疫治療不同
這種新型的療法不是像傳統的簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之後利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用於治療的T細胞是通過基因轉染技術改造的外周血T細胞，是進行修飾而非篩選培養，因此，精準識別的能力與TIL細胞相差甚遠。
最後一點，TILs療法擴增數量龐大
TILs細胞經過分離篩選後，會加入白細胞介素2進行培養，增加免疫細胞存活的機率，最大限度的擴增免疫細胞，達到數百億~數千億級別，確保T細胞的有效性和活性後重新注入到患者體內，這意味著體內的抗癌「兵力」大大增強。
有望拿下實體瘤！TILs療法在眾多癌症中開花結果
近年來，TILs療法攻破了一個又一個實體腫瘤，在國際上發表了眾多重磅研究數據，成為治療原發或繼發腫瘤的新武器。
01黑色素瘤：疾病控制率80.3％！TILs療法有望獲批黑色素瘤
TILs療法在黑色素瘤中的研究是最早也是最多的，並且取得的數據也是目前最好的。在今年的ASCO會議上，基於TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，再次引起了轟動。
66例接受過PD-1或靶向治療進展後的極晚期黑色素瘤患者接受TILs治療後，結果顯示：
疾病控制率（DCR）高達80.3％；
客觀緩解率達到36.4%。
更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益於TIL療法。對於PD-1治療後進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。
基於這些數據，LN-144(Lifileucel）將在2021年提交上市申請，有望上市。
02宮頸癌：首次獲FDA突破治療指定，有望上市！
LN-145基於自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發的另一款針對其他實體腫瘤的療法。
第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。平均注入280億TILs細胞；6次白細胞介素-2。
結果顯示：
客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答；
中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答；
沒有任何嚴重的副作用發生。
2019年6月，FDA基於這項驚豔的數據，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之後宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。LN-145療法將在2021年遞交上市申請，加快其上市的進程，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。
03肺癌：TILs聯手PD-1，晚期非小細胞肺癌出現完全緩解！
肺癌是發病率和死亡率最高的癌症，臨床中需要更多的治療方式。研究人員猜想非小細胞肺癌患者通過將TILs和抗PD-1療法的組合，是否也能出現持久的完全緩解？在今年的AACR會議上，這一組合初步數據公布，非常鼓舞人心。這項試驗是由美國知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的，Ⅰ期臨床結果公布：在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中2名患者達到持久的完全緩解。值得振奮的是，大部分患者在接受TILs治療後，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療後的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！
這項試驗的主要研究者Markel教授說，TIL治療在三名患者中引起了反應，這是「傑出的」。因為在PD-1治療後，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！（這項研究目前仍在臨床試驗中，想了解詳情的病友可以致電醫學部4006667998進行初步評估）。
04肉瘤：首次！TILs療法在難治性骨肉瘤數據出爐，生存期翻倍
近日，研究人員首次公布了TIL和抗PD1療法聯合治療骨肉瘤的安全性和有效性，結果非常積極，給骨肉瘤患者帶來了新的希望。
在這項研究中，有30例患者接受了nivolumab（百時美研發的一種PD-1）治療，而其他30例接受了TILs療法加nivolumab治療。
結果顯示：
截止到2020年6月1日。第1組的所有患者在最後一次隨訪評估中死亡，而第2組的30名患者中有10名存活，客觀緩解率（ORR）達到33.3%，並且10例患者中有2位患者出現完全緩解，也就是說影像學檢查顯示病灶完全消失。
平均無進展生存期（mPFS）：3.8 VS 5.4個月；
平均總生存期（mOS）：6.6 VS 15.2個月，翻了一倍多！
（A）PFS曲線（B）OS曲線
其中一位晚期骨肉瘤患者已經出現了雙肺轉移，TIL加抗PD1治療後12周後雙肺多個轉移（藍色箭頭）完全緩解。
這些結果表明，TILs療法聯合PD-1顯著提高了轉移性骨肉瘤患者的治療效果。
05TILs療法在卵巢癌中曙光初現
已經在多種實體腫瘤中獲批的免疫檢查點抑制劑療法在卵巢癌（OC）中一直沒有成功。因此，研究人員嘗試將檢查點抑制劑（ICI）聯合腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）進行治療。
6例晚期轉移性高級別漿液性OC的患者接受了ipilimumab後進行手術，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab。
結果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經歷了長達12個月的疾病穩定期。初步證實免疫檢查點抑制劑與TILs療法結合是可行和安全的。
實體腫瘤新希望-TILs療法
除此之外，TILs療法在結直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力，請查看文末相關連結。已經發展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。
關於TILs治療各大頂級國際癌症期刊發表的文章可以點擊下方連結：
第一位接受TILs細胞免疫療法的超級倖存者已成功跨過十年！
晚期腫瘤完全緩解！新型免疫療法再創奇蹟
《新英格蘭醫學雜誌》：1400億個免疫細胞進入體內後，她的七個腫瘤病灶全部消退了
晚期實體瘤迎來新希望！新型免疫療法TILs正式在國內開展臨床
高清！免疫系統裡面最厲害的「敢死隊」竟然深藏在腫瘤中（TILs科普講座完整版）
先後登上《Science》《Nature》！又一款新型免疫療法即將上市！
此外，目前有針對各類實體腫瘤的臨床試驗正在開展，想了解詳情的病友可以查看下面文章或直接諮詢全球腫瘤醫生網醫學部
腫瘤的免疫療法被譽為攻克癌症的希望，不管是目前已經在眾多癌症中獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑療法，還是過繼性細胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發中的癌症疫苗，都只是免疫學冰山中的一角。研究人員正在挖掘冰山中蘊藏的更多信息，如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用於臨床獲得益處，給我們越來越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌症患者帶來更多奇蹟。
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