肺癌,乳腺癌,結直腸癌,卵巢癌,宮頸癌!炙手可熱的TILs療法在五大...

在癌症的早期階段，免疫系統試圖通過動員淋巴細胞中特殊的免疫細胞來攻擊腫瘤。-美國癌症研究院（NIH）外科主任Steven Rosenberg

早在1986年，免疫界泰鬥Rosenberg及其團隊就在一位晚期的黑色素瘤患者手術切下來的腫瘤組織裡第一次發現，除了大量的腫瘤細胞外，還有一小部分淋巴細胞，它們已經被認為是拯救晚期患者的寶藏，一種殺癌能力最強的免疫細胞！這就是TILs細胞！

目前TILs療法已經在各類實體腫瘤中遍地開花，取得振奮人心的臨床數據，在國際上引起了巨大的轟動，有望成為攻破實體瘤的又一炙手可熱的新武器！

TIL，全稱Tumor Infiltrating Lymphocytes，是腫瘤間質中的異質性淋巴細胞，包括T細胞及NK細胞等。這些細胞是機體在發現體內的癌細胞後調動免疫大軍中深入到腫瘤組織內部，對腫瘤有最強的識別、抵抗和攻擊作用的一支「超能敢死隊」。到達腫瘤內部後，通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。此外，TIL還能調節機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。

攻破五大癌症--TILs療法成為治療實體瘤炙手可熱的新武器

由於腫瘤患者體內的TILs細胞數量不足，以及腫瘤微環境和PD-1的影響，TILs細胞的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。

過去三十年間，Rosenberg教授和他的團隊一直在致力做一件事情：如何將殺癌能力最強的這部分免疫細胞擴大。最終，他們成功了！現在，科學家已經成功從腫瘤附近組織中分離出TIL細胞，加入生長因子IL-2進行體外大量擴增，再回輸到患者體內，從而擴大免疫「敢死隊」的數量和攻擊能力。近年來，TILs療法在國際上發表了眾多重磅研究數據，成為治療原發或繼發腫瘤的新武器。

一，完全緩解率28%-TILs療法在黑色素瘤中初露鋒芒  

TILs療法在黑色素瘤中的研究是最早也是最多的，並且取得的數據也是目前最好的，2009年Rosenberg教授發表的針對黑色素瘤的三項連續的臨床試驗中，接受TILs治療的客觀緩解率在49％至72％之間。28％達到了完全緩解！值得一提的是，完全緩解的患者大部分可達到臨床治癒！早期參加臨床試驗的黑色素瘤患者有一些完全緩解的時間已經超過了十年，成為超級響應者，這歸功於回輸到體內的TILs細胞具有持久的識別和殺傷能力。

在今年的ASCO會議上，基於TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，再次引起了轟動。

不負眾望！在最新報導的66例接受過PD-1或靶向治療進展後的極晚期黑色素瘤患者的試驗中，結果顯示，接受TILs治療後：

疾病控制率（DCR）高達80.3％；

客觀緩解率達到36.4%；

中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續時間。  

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益於TIL療法。

對於PD-1治療後進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

在化療期間或之後進展的宮頸癌患者的治療選擇有限，之前報導的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應答率僅在4％-14％之間。而這款新型的非常安全的細胞免疫療法為晚期宮頸癌患者帶來了44%的應答率，並且在一些患者中表現出持久的應答效果，研究人員表示這種治療方式可以實現長期疾病控制的希望。Iovance公司基於自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）研發的另一款針對其他實體腫瘤的療法稱為LN-145。

2019年6月，FDA基於innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數據，治療晚期宮頸癌患者的反應率（ORR）高達44％，授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮。Iovance Biotherapeutics公司與FDA進行討論之後宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監管申請。這一反饋讓Iovance公司可能在2020年下半年為LN-145遞交生物製劑許可申請（BLA），加快其上市的進程，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。

第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。平均注入的TIL細胞：28 x 109；IL-2劑量：6次。

結果顯示：

三，TILs聯手PD-1，晚期非小細胞肺癌出現完全緩解！  

研究人員猜想非小細胞肺癌患者通過將TILs和抗PD-1療法的組合，是否也能出現持久的完全緩解？在今年的AACR會議上，這一組合初步數據公布，非常鼓舞人心。這項試驗是由美國知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的，Ⅰ期臨床結果公布：在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中2名患者達到持久的完全緩解。

值得振奮的是，大部分患者在接受TILs治療後，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療後的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

這項試驗的主要研究者Markel教授說，TIL治療在三名患者中引起了反應，這是「傑出的」。因為在PD-1治療後，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！

四，首次！ TILs療法在難治性骨肉瘤數據出爐，生存期翻倍

骨肉瘤（OS）是兒童和青少年中最普遍的原發性惡性骨腫瘤，高峰年齡約20歲，這是一種高度侵襲性並且在早期就會發生全身轉移的難治性腫瘤。近日，研究人員首次公布了TIL和抗PD1療法聯合治療骨肉瘤的安全性和有效性，結果非常積極，給骨肉瘤患者帶來了新的希望。

在這項研究中，有30例患者接受了nivolumab（百時美研發的一種PD-1）治療，而其他30例接受了TILs療法加nivolumab治療。

結果顯示：

截止到2020年6月1日。第1組的所有患者在最後一次隨訪評估中死亡，而第2組的30名患者中有10名存活，客觀緩解率（ORR）達到33.3%，並且10例患者中有2位患者出現完全緩解，也就是說影像學檢查顯示病灶完全消失。

平均無進展生存期（mPFS）：3.8 VS 5.4個月；

平均總生存期（mOS）：6.6 VS 15.2個月，翻了一倍多！

其中一位晚期骨肉瘤患者已經出現了雙肺轉移，TIL加抗PD1治療後12周後雙肺多個轉移（藍色箭頭）完全緩解。

這些結果表明，TILs療法聯合PD-1顯著提高了轉移性骨肉瘤患者的治療效果。

已經在多種實體腫瘤中獲批的免疫檢查點抑制劑療法在卵巢癌（OC）中一直沒有成功。因此，研究人員嘗試將檢查點抑制劑（ICI）聯合腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）進行治療。

6例晚期轉移性高級別漿液性OC的患者接受了ipilimumab後進行手術，接受TIL療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab。

結果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經歷了長達12個月的疾病穩定期。初步證實免疫檢查點抑制劑與TILs療法結合是可行和安全的。

除此之外，TILs療法在結直腸癌，乳腺癌等惡性腫瘤中也顯示出巨大潛力，請查看文末相關連結。已經發展的各項研究表明，TIL治療將有待不斷改進和發展，最終將成為人類抗癌的新武器。

Ln-145是一種最新開發的TIL治療方法，2019年，FDA授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，預計2021年上市，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。

腫瘤的免疫療法被譽為攻克癌症的希望，不管是目前已經在眾多癌症中獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑療法，還是過繼性細胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發中的癌症疫苗，都只是免疫學冰山中的一角。研究人員正在挖掘冰山中蘊藏的更多信息，如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用於臨床獲得益處，給我們越來越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌症患者帶來更多奇蹟。

https://oncology.medicinematters.com/aacr-2020/lung-cancer/tils-metastatic-nsclc/17957496

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212137420300877#f0005