從生命宣告僅剩3個月到無癌生存,TILs免疫療法再創奇蹟,成功拿下...

2020-11-27 健康界

今天，小編要跟大家分享的一種免疫療法，竟然在實體瘤的治療上表現出優秀的臨床結果，這就是：腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）療法。因為它，更多癌症患者有了治癒的希望。
TILs療法，簡單點講就是將手術切除的腫瘤組織中的淋巴細胞分離純化，挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細胞，擴增活化後回輸。這類療法擁有30多年的歷史，最早用於惡性黑色素瘤，近年來在乳腺癌、結直腸癌、膽管癌、宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都體現出不俗的療效。

TILs療法讓生存期僅剩3個月的乳腺癌患者重獲新生

早在2017年10月13日，《華爾街日報》中報導了一則重磅消息，一名全身轉移性乳腺癌患者，在美國國家癌症研究所接受免疫細胞（腫瘤浸潤性淋巴細胞，TIL）注射後，兩年來多次檢查體內均未發現癌細胞。這則消息無疑給免疫療法治療癌症注入了一針強心劑。


《華爾街日報》發文：癌症獲得動力的免疫療法治療  


2015年，故事的主人公Judy Perkins是一名49歲的ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受過化療、內分泌等標準治療，但是全部耐藥，全身多處轉移。
鑑於病情較嚴重，已經沒有辦法通過常規的方法治療，所以醫生預測，她最多只能活3個月。早在此前，她曾經也接受過免疫治療的臨床試驗。
當所有方法都用盡之後，Ms. Perkins了解到美國國立衛生研究所Dr. Rosenberg開展的臨床試驗腫瘤浸潤淋巴細胞對轉移癌患者的免疫治療。這項臨床試驗是基於已經在黑色素瘤患者身上顯示療效了的免疫療法，然後將受試對象擴大到其他實體轉移性腫瘤。Ms. Perkins有幸加入到了該項臨床試驗中。
Dr. Rosenberg將提取出的腫瘤細胞分成24份，然後觀察腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）是否攻擊這些癌細胞。結果發現，24份腫瘤細胞中有4份發生了免疫細胞攻擊癌細胞的現象。隨後，將這四份腫瘤中應用的TIL細胞提取出來，進行擴增，形成數以億計的能夠攻擊癌細胞的T細胞，用於回輸到Ms. Perkins體內。
一周過後，Judy Perkins感覺自己的身體起了明顯的變化。比如她長在胸部的腫瘤，感覺逐漸縮小。又過了一兩周，胸腔內的腫瘤蕩然無存。
左圖黃色箭頭是治療前腫瘤位置；右圖是治療結束14個月後的複查：腫瘤完全消失  


Ms. Perkins被治癒這一事實給癌症患者及癌症療法研究者帶去了極大的鼓舞。雖然她只是一個個例。但是她體內轉移性乳腺癌細胞已經檢測不出這一事實，是一非常重要的結果。


時隔多年，在2019年3月的美國患者合作夥伴會議之後，卡羅琳·奧菲特（Caroline Offit）與Judy Perkins談了她接受轉移性4期乳腺癌免疫治療的經歷。
她在交流中著重倡導患者應該積極參與臨床試驗的重要性，只有信任治療團隊，配合臨床試驗，才能把握一線生機。

Judy Perkins在第六屆年度患者合作夥伴美國會議上與MBA的Mary Stober Murray進行了交談

疾病控制率89%！LN-145療法獲FDA突破性療法稱號！

2019年6月，FDA批准腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。

FDA此次授予是基於正在進行的第二階段innovaTIL-04(C-145-04)積極的試驗的數據，摘要數據顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應率(ORR)為44%。

     在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。
　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答;
　　3、中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答;
　　5、疾病控制率89%!首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號!

除了上述提到的乳腺癌、宮頸癌外，TILs療法還在肺癌、黑色素瘤、膽管癌、頭頸鱗狀細胞癌等實體瘤方面取得了顯著的療效！雖然這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球範圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗。

其實，TILs療法尤其獨特之處，與一般的細胞免疫療法有很大的差別，被認為是為患者「量身定製」。
TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤裡分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0.5%。


這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變，之後利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。


這些免疫細胞經過體外培養後，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種「明星抗癌藥」PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬於另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌症中有顯著的效果。


（1）得到患者的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞以及體積小而圓的T淋巴細胞；
（2）將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，並加入高濃度的IL-2來選擇培養;
（3）在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群;
（4）用患者的腫瘤細胞和擴增後的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下(紅色)，其餘的丟棄;
（5）用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞(DC)進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL；最後，回輸給預先做了清髓的腫瘤患者。

參考文獻

1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29867227/

2.https://www.wsj.com/articles/immunotherapy-treatments-for-cancer-gain-momentum-1507825152

3.https://www.cancerresearch.org/blog/march-2019/judy-perkins-breast-cancer-immunotherapy-story

4.https://www.discovertil.com/?gclid=EAIaIQobChMIioOnlfXq7AIVzKqWCh1MQQ2bEAAYASAAEgIAOPD_BwE#understanding-til

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