2020結直腸癌免疫療法大盤點

結直腸癌在全球範圍內都是影響程度較大的惡性腫瘤，發病率在惡性腫瘤中排名第三，死亡率排名第四。我國結直腸癌發病率位居惡性腫瘤第4位，死亡率位居第5位。但是近年來，結直腸癌發病率和死亡率在全世界範圍內均呈上升趨勢。

目前，臨床治療結直腸癌仍以手術、放化療、靶向藥為主，但總體效果差強人意。近年來，免疫療法在腫瘤領域突飛猛進的發展為結直腸癌的治療打開了新思路，結直腸癌的免疫治療也成為研究熱點。

前期研究發現，結直腸癌基因分型對免疫治療效果有很大影響，大腸癌免疫治療主要獲益人群是基因錯配修復（dMMR）或微衛星高度不穩定型（MSI-H）的患者，而這部分患者只佔結直腸癌整體人群的5%左右。因此，結直腸癌的免疫治療仍需更多探索和突破，來使更多患者受益。

本文匯總近年來免疫治療在結直腸癌中的進展情況，希望能為患者的臨床治療提供幫助。

一、結直腸癌免疫檢查點抑制劑治療「冰火兩重天」

免疫檢查點抑制劑可謂是最成功的免疫療法之一，在多種癌症的治療上表現出卓越的療效。然而，與其他癌種不同，結直腸癌患者對於免疫檢查點抑制劑的響應有賴於微衛星不穩定性(MSI)或錯配修復基因狀態(MMR)。

多項研究已證實，微衛星高度不穩定和基因錯配修復功能缺陷（MSI-H/dMMR）的結直腸癌患者對免疫檢查點抑制劑反應良好，治療效果驚豔；而微衛星穩定和基因錯配修復功能完整（MSS/pMMR）的結直腸癌患者對免疫檢查點抑制劑幾乎無應答，治療效果較差。

因此，免疫檢查點抑制劑在結直腸癌治療中的效果可謂「冰火兩重天」。

1.K藥（Keytruda，帕博利珠單抗）率先獲批

帕博利珠單抗（K藥，Keytruda）是第一個在微衛星高度不穩定（MSI-H）結直腸癌中發現療效的藥物。KEYNOTE-016研究入組了149例MSI-H/dMMR腫瘤的患者，應用帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療。研究結果顯示基因錯配修復功能缺陷（dMMR）的多種腫瘤均可從帕博利珠單抗免疫治療中獲益，而在結直腸癌中，帕博利珠單抗單藥治療在基因錯配修復功能缺陷（dMMR）病例的客觀緩解率（ORR）為40%，在基因錯配修復功能完整（pMMR）患者的ORR為0。

此外，KEYNOTE-164和158研究證實，帕博利珠單抗用於經治晚期MSI-H 結直腸癌患者客觀緩解率（ORR）為33%，且有長期生存獲益。

基於KEYNOTE-016、164及158等五項研究的卓越成果。2017年5月23日，FDA加速批准了pembrolizumab在不可切除或轉移性的，沒有其他治療手段的，MSI-H或dMMR實體瘤患者，和既往應用5-FU、奧沙利鉑、伊立替康耐藥的MSI-H或dMMR結直腸癌患者中的適應證。

2.O藥（Opdivo，納武利尤單抗）匹敵K藥，相繼獲批

CheckMate 142研究對納武利尤單抗（nivolumab）為基礎的治療在轉移性結直腸癌（mCRC）患者中的療效與安全性進行了評估。

最終，研究者評估的客觀緩解率（ORR）為31%，在中位隨訪12個月後，患者的中位療效持續時間尚未達到。在經治療的轉移性結直腸癌（mCRC）患者中，納武利尤單抗（nivolumab）的持續的疾病控制率DCR（≥12周）為69%；9個月和12個月的無進展生存期（PFS）率分別為54%和50%；9個月和12個月的總生存期（OS）率分別為78%和73%。

基於此結果，2017年8月1日美國FDA批准納武利尤單抗上市，用於MSI-H或dMMR的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

3.雙免疫聯合治療效果優於免疫單藥治療

CheckMate 142的一個研究隊列中，評估了納武利尤單抗+伊匹木單抗用於先前至少接受2種治療的MSI-H/dMMR患者的療效，結果顯示，該聯合治療的客觀緩解率（ORR）為55%，12周疾病控制率（DCR）為80%，1年PFS率和OS率分別為71%和85%。

而該聯合治療在一線治療中也顯示出療效和低毒性，客觀緩解率（ORR）達60%，疾病控制率（DCR）達84%，其中，7%的患者獲得完全緩解。

無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）結果顯示，一線治療優於後線治療，雙免疫治療優於免疫單藥治療。

根據CheckMate-142數據，FDA批准該組合（納武單抗+伊匹單抗）用於治療12歲及以上的成人和兒童患者，其中MSI-H或錯配修復缺陷（dMMR）的mCRC患者，這些患者在氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後進展。

4.免疫療法在前線治療的研究處於探索中，結果值得期待

2018年ASCO大會上報導的NICHE研究，對伊匹木單抗聯合納武利尤單抗用於早期結腸癌術前新輔助治療的效果進行了評估。

結果發現，僅僅經過1個月的治療（1次伊匹木單抗治療，2次納武利尤單抗治療），100%的錯配修復功能缺陷（dMMR）患者腫瘤明顯緩解，部分患者腫瘤明顯消退；而錯配修復功能完整（pMMR）患者則幾乎沒有出現緩解。將來在dMMR患者，新輔助免疫治療能否替代傳統的手術治療非常值得探索。

ATOMIC研究則對免疫治療用於結腸癌的輔助治療進行探索，該研究對接受過手術與1個周期mFOLFOX6化療後的Ⅲ期結腸癌患者進行了微衛星狀態的檢測，並將其中的錯配修復功能缺陷（dMMR）患者分為兩組，分別接受後續的標準化療或標準化療基礎上加用阿替利珠單抗。該研究尚在進行中，結果值得期待。

此外，還有幾項研究探索了免疫治療前移到一線的效果。KEYNOTE-177對270例dMMR的局部晚期結直腸癌（CRC）或不可切除的轉移性結直腸癌（mCRC）患者接受一線帕博利珠單抗單藥或化療的效果進行了對比。這項國際、隨機、開放標籤的Ⅲ期臨床研究以無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）作為雙重主要終點。目前該研究稱PFS終點已達到，且PFS的改善兼具統計學意義和臨床意義，另一終點OS數據尚未成熟。

5.免疫檢查點抑制劑在MSS-型腸癌中表現不理想，仍需進一步探索

在KEYNOTE-016研究中，帕博利珠單抗單藥在微衛星穩定和基因錯配修復功能完整（MSS/pMMR）隊列中有效率為0。KEYNOTE-028中也出現了同樣的情況，進一步證實免疫單藥對MSS/pMMR表型患者的治療效果與PD-L1表達狀態無關。

一項II期研究評估了帕博利珠單抗+Azacytidine用於經治轉移性結直腸癌（mCRC）患者的療效，該聯合治療在MSS患者中顯示出一定的抗腫瘤活性。

在針對免疫聯合抗血管維持的MODUL研究中，研究者根據不同的基因狀態，對接受過誘導治療的MSS/pMMR患者採取相應的聯合方案進行維持治療，隨訪顯示，相較於FP+貝伐珠單抗，FP+貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗維持治療並未改善患者PFS和OS，說明抗血管+免疫維持治療無法在MSS/pMMR人群中獲益。

對於微衛星穩定（MSS）型腸癌患者，免疫治療與抗血管生成藥物聯合、或其他的靶向聯合，都沒有得到令人滿意的結果。2019年在美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上發表的兩項研究首次看到了希望。

一項研究是通過放療增敏。通過放療照射腫瘤病灶把腫瘤細胞物理殺死，腫瘤細胞會發散出很多新抗原，新抗原就會刺激機體免疫細胞，從而把冷腫瘤變成熱腫瘤，同期再應用免疫治療。所以，當全身治療不可行的情況下，通過局部治療增敏，將冷腫瘤變為熱腫瘤，這可能會是未來值得關注的方向。

另一項是來自日本的 REGONIVO 研究，採用小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI ）聯合 PD-1 單抗聯合治療，入組 50 名患者，分為三組。在 25 例腸癌中，除了一例證明是 MSI-H 型，其他的 24 例腸癌跟所有胃癌患者全都是 MSS 型。三組分別使用不同劑量的 TKI，瑞戈非尼 80mg、120mg 和 160mg，同時再聯合納武利尤單抗單藥，200mg 固定劑量，三周一次。

研究結果令人驚豔，胃癌患者客觀緩解率（ORR）為44%（11/25），腸癌患者ORR為36%（9/25），其中，MSS型腸癌患者ORR為33%（8/24）。

近期，百時美施貴寶公司與拜耳公司已經宣布合作，準備在全球啟動一個大型三期臨床研究，專門研究 REGONIVO 模式。

由於臨床上大多數的結直腸癌患者微衛星狀態都是MSS/pMMR表型（約佔90%），免疫治療能否在該人群中發揮作用值得進一步探索。

二、過繼性細胞療法「眾星捧月」

過繼性細胞療法是指將體內有抗腫瘤活性的細胞分離出來，在體外進行誘導、修飾、培養後再回輸給患者，起到抗腫瘤目的的免疫療法。過繼性細胞療法是腫瘤免疫治療一個重要的分支，在推進免疫療法的發展中做出了不可磨滅的貢獻，尤其是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在血液腫瘤治療中表現驚豔，成為唯一被FDA批准上市的細胞產品。隨後，越來越多的過繼性細胞療法向實體瘤發起衝擊，希望在實體瘤的治療上做出突出貢獻。

在結直腸癌（CRC）的過繼性細胞療法中，CAR-T療法仍舊為研究熱點，在其他細胞療法中優勢明顯，猶如「眾星捧月」。

1.CAR-T療法多靶點開花，齊頭並進

CAR-T治療需要先收集患者自身的T細胞，然後在實驗室條件下為其加入一段外源基因，使其表面表達CAR受體，從而使患者自身的免疫細胞能夠識別不同的腫瘤，並將其消滅。

結直腸癌中CAR-T細胞療法的潛在靶點有很多，主要包括抗4-1BB（ANTI-4-1BB）、癌胚抗原（CEA）、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40（EGP40）、NKG2D、HER-2、重組人幹擾素α/β受體1(IFNAR1)、prominin-1（CD133）、上皮糖蛋白2（EGP-2）。

靶點：NKG2D

CYAD-01是一款靶向NKG2D蛋白的CAR-T療法，此款靶點在正常細胞中不表達或表達較少，但當細胞受到感染或發生癌變時，這些配體的表達量會大量增加。簡而言之，以NKG2D作為靶點，能夠在極少誤傷正常細胞的前提下，精準定向狙擊癌細胞。

THINK試驗正在評估單獨使用CYAD-01對於7種類型的難治性癌症患者的治療效果，其中包括5種實體腫瘤（結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌和胰腺癌）和2種血癌（急性髓細胞性白血病和多發性骨髓瘤）。

這項研究目前僅招募14例患者，其中包括11例轉移性結直腸癌、2例卵巢癌和1例胰腺癌患者。結果顯示，4例患者（29%）達到疾病穩定，分別為3名轉移性結直腸癌患者和1名卵巢癌患者。

SHRINK試驗則是直接研究CYAD-01與標準化療（稱為FOLFOX）聯合治療結直腸癌肝轉移患者的治療效果。結果在入組的3名患者中，1例患者達到腫瘤完全緩解，另外2例患者腫瘤部分緩解。而且聯合療法耐受性好，安全且無嚴重不良事件發生。

靶點：CEA

癌胚抗原（CEA）是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤標誌物。一項研究主要以5個遞增劑量的CAR-T細胞治療10例CEA陽性的轉移性結直腸癌患者。

結果並未顯示出與CAR-T治療相關的嚴重毒副反應事件，有7例患者治療後病情穩定，其中2例患者病情穩定超過30周，另外2例患者腫瘤病灶縮小，多數患者血清CEA水平明顯下降甚至可觀察到有CAR-T細胞的增殖，並對於CEA陽性患者來說，高劑量CAR-T細胞治療可以耐受。

該研究初步驗證了CAR-T細胞治療CEA陽性的結直腸癌的有效性和安全性。

靶點EpCAM

上皮細胞黏附分子（EpCAM），又名CD326，是一種跨膜糖蛋白，在結直腸癌的發生、發展中發揮著重要作用，且已被用於結直腸癌治療。

在一項山西醫科大學的研究論文中，研究人員用轉染T細胞構建靶向EpCAM抗原的CAR-T細胞（抗EpCAM-CAR-T），將裸鼠分為CAR-T組（注射轉染EpCAM-CAR的T細胞）、空載體組（注射轉染空載體的T細胞）、T細胞（注射普通T細胞）和空白組（注射培養基），每組6隻。

結果通過解剖裸鼠，剝離瘤體，進行肉眼觀察，並用容積法測量瘤體體積。結果發現，EpCAM-CAR-T組的瘤體最輕（2.31g），平均體積最小（281.01mm3）。

這結果表明，EpCAM-CAR-T細胞對EpCAM陽性結直腸癌細胞發揮了殺傷作用。

靶點GUCY2C

來自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌症中心(SKCC)的研究人員研發出一款靶向GUCY2C靶點的CAR-T療法，GUCY2C被鑑定為結直腸癌的潛在生物標誌物和治療靶點。

研究團隊在小鼠身上測試了這一療法。結果發現：人結直腸腫瘤小鼠模型在接受CAR-T治療後，腫瘤出現了明顯縮小。在75天的持續觀察期內，所有小鼠均為存活狀態且沒有經歷副作用。而對照組中的小鼠，存活時間僅為30天。

相關研究結果發表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，發表在該期刊上的研究是進入到人體臨床試驗前的最後一步。

另外，在ClinicalTrials.gov網站還搜索到十幾項有關結直腸癌CAR-T療法的研究，且處於不同研究階段。

2.腫瘤浸潤的淋巴細胞（TILs）療法

TILs療法最先由世界著名的癌症學和免疫學專家史蒂芬·羅森博格（Steven·Rosenberg）及其團隊研發，目前已在在黑色素瘤、宮頸癌、乳腺癌等多種實體瘤上表現出令人驚喜的效果。

近期來自UIC的研究團隊開展了一項基於腫瘤微環境的實驗，發現TILs細胞可以調節結直腸癌肝轉移病灶（CRLM）微環境，增加TILs聯合其它免疫調節劑治療惡性腫瘤可能是免疫治療的出路之一。

另外，多項研究也顯示，腫瘤過繼性細胞療法自然殺傷細胞（NK），非傳統T細胞，如自然殺傷T細胞（NKT）和γδT細胞等療法在結直腸癌治療中均有重要的免疫調節作用，但具體治療效果還需要進一步探索。

三、腫瘤疫苗初現曙光

腫瘤疫苗也是免疫療法的一個重要分支，也是免疫治療領域的研究熱點，其原理是通過各種形式將腫瘤抗原信號導入體內，激活機體的免疫反應，利用自身免疫功能殺滅腫瘤細胞，起到抗腫瘤的效果。

目前，針對結直腸癌的腫瘤疫苗尚無獲批產品，但相關研究都在積極進行中。

1.靶向GUCY2C分子的結直腸癌疫苗Ⅰ期試驗結果陽性

近期，美國傑斐遜（費城大學和託馬斯傑斐遜大學）的研究人員開發出一款專門針對結直腸癌的腫瘤疫苗，並在Ⅰ期臨床試驗中表現出陽性結果。

前期研究中，美國費城傑斐遜健康Sidney Kimmel癌症中心研究人員在發現了一種結直腸癌抗原，稱為GUCY2C分子。在此基礎上，研究人員將GUCY2C分子與增強免疫反應的分子PADRE連接起來，並將其加載到腺病毒載體中，進而開發了專門針對結直腸癌的疫苗，命名為Ad5-GUCY2C-PADRE。

在I/II期臨床試驗中，10名大腸癌患者接種了疫苗，並接受了6個月的隨訪。最終得到的結果是陽性，且沒有出現嚴重的不良反應。

目前，研究人員對疫苗進行了修改，希望能更有效地刺激所需的免疫反應。下一步計劃展開更大規模的II期臨床試驗。

2.PolyPEPI1018疫苗有效延緩腫瘤進展

在2020年美國ASCO大會上，美國US news最佳醫院排名第一的梅奧診所報告了一款新型的結直腸癌疫苗，研究數據非常振奮人心。重要的是，這款疫苗是專門針對於MSS型結直腸癌的。

實驗的代號為OBERTO，實驗分為兩個部分，第一部分的5名患者在接受Avastin （貝伐單抗）和氟尿嘧啶的維持治療後再次接種了單劑量的PolyPEPI1018 疫苗治療，然後進行12周的隨訪。第二部分，6名患者每12周接受三劑疫苗治療。

結果顯示：在11名接種疫苗的患者中，3名病情進展，5名病情穩定，3名患者部分腫瘤緩解，其中兩名的腫瘤已縮小到可以接受手術的範圍。更值得一提的是，其中一位患者在手術後的原發腫瘤中發現已經沒有存活的腫瘤細胞。

這說明，癌症疫苗已經將腫瘤細胞全部殺滅。因此，PolyPEPI1018可有效恢復患者的免疫反應。用PolyPEPI1018疫苗進行的治療和維持治療是安全的，並初步證明了疫苗對MSS mCRC腫瘤具有早期臨床活性，能夠有效的延緩腫瘤進展。

3.預防性結直腸癌疫苗有新進展

Lynch症候群又稱遺傳性非息肉病性結直腸癌，是一種遺傳性疾病。Lynch症候群患者一生中患結腸直腸癌的風險高達70%到80%，同時患上其他癌症的機率也會增加。

據2019屆於美國亞特蘭大舉辦的AACR年會上公布的最新數據顯示：對Lynch症候群小鼠模型接種4種腫瘤抗原，產生的抗原反應顯示了小鼠腸道內腫瘤相應減少，存活率也得到提高。這項實驗表明開發Lynch症候群患者的癌症預防疫苗可能會成為未來研究方向。

這項研究的主要局限在於它是一項臨床前研究，對於這種策略是否能預防Lynch症候群患者的癌症還有很多工作要做，但這一預防性癌症疫苗值得期待。

總體來說，結直腸癌患者在免疫治療中的收益情況並不樂觀，我們期待，隨著研究的不斷深入，免疫療法也能突破結直腸癌基因表型的限制，使更多患者受益於免疫療法的東風。