KRAS與BRAF,轉移性結直腸癌生存面對的兩座大山

KRAS與BRAF，轉移性結直腸癌生存面對的兩座大山

2016-08-02 來源：醫脈通

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RAS基因是最為重要的癌基因之一，在轉移性結直腸癌（mCRC）中，大約50%的患者具有RAS基因突變，而CRC患者接受抗EGFR分子靶向藥物如西妥昔單抗、帕妥珠單抗的療效與RAS基因的突變狀態密切相關，僅野生型患者才能從抗EGFR治療中獲益。因此，RAS基因狀態對結直腸癌治療有一定的預測作用。

 

RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三種基因。結直腸癌RAS突變中佔比最大的是KRAS，其突變率波動在30%~45%，KRAS第2外顯子第12、13密碼子突變超過95%。然而，NRAS突變受到關注較少且突變率較低，不同的RAS基因突變類型與轉移性結直腸癌患者預後的關係不清，尤其缺少大樣本的分析。

 

BRAF V600E突變在轉移性結直腸癌中的發生率大概5-10%，儘管也受限於單個研究的樣本量限制，但通常認為該突變與治療後病情快速進展相關，是轉移性結直腸癌預後較差的標誌之一。

 

近期發表在Annals of Oncology雜誌的一項研究在大樣本基礎上檢測轉移性結直腸癌中的KRAS、NRAS、BRAF基因突變及KRAS不同突變類型對患者預後的影響。

 

主要研究

本研究中1239名患者來自FIRE-1，FIRE-3，AIO KRK0207，AIO KRK0604，RO91這5個隨機對照研究中，排除一線抗EGFR治療。

 

在分子檢測方面，KRAS第2外顯子和BRAF V600E突變都是利用上述研究已有的亞組數據，但FIRE-1, FIRE-3和AIO KRK 0207參與者額外檢測了KRAS第3-4外顯子，NRAS第2-4外顯子。

 

主要結果

分子檢測結果顯示，664例腫瘤中無目標基因突變，為野生型；462例腫瘤存在KRAS基因突變，39例存在NRAS基因突變，74例存在BRAF基因突變。

 

不同分子亞型與預後關係密切，其中：

與野生型相比，KRAS基因突變患者的無進展生存（PFS，HR=1.20）和總生存（OS，HR=1.41）較差。

與野生型相比，BRAF基因突變患者的PFS（HR=2.19）和OS（HR=2.99）的劣勢更為明顯。

上圖A為四種突變情況下PFS生存曲線，BRAF突變患者明顯處於劣勢。圖B為OS生存曲線，BRAF突變患者預後遠差於前三組。

具體到KRAS基因某一位點，KRAS G12C突變患者（n=28）與野生型患者相比，總生存較差（HR=2.26）；在KRAS G13D突變患者（n=71）中，也存在這一趨勢（HR=1.46但p=0.10）。

但其他更為常見的G12D突變（n=152）和G12V突變（n=92）並未對總生存形成明顯影響。

 

結語

該研究匯集了5個臨床試驗數據，形成了較大的樣本。研究發現，對於轉移性結直腸癌，KRAS和BRAF突變提示患者預後更差。其中KRAS第2外顯子突變位點多樣，G12C型患者總生存更短。

 

文獻：D. P. Modest.et al.Outcomeaccording to KRAS-, NRAS- and BRAF-mutation as well as KRAS mutation variants:pooled analysis of five randomized trials in metastatic colorectal cancer by theAIO colorectal cancer study group.June 29, 2016.AnnOncol.

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