抗癌新藥臨床獲許可,泛KRAS抑制劑有望治療KRAS突變局晚期結直腸癌

2020-12-05 騰訊網

近日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1類新藥BI 1701963 片獲得臨床試驗默示許可，擬開發適應症為局部晚期或轉移性結直腸癌伴KRAS突變陽性患者。

在人類所有轉移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突變，使其成為最常見的致癌突變基因：在胰腺癌中的突變率超過90%，大腸癌的突變率超過40%，肺腺癌的突變率超過30%。多年以來，始終沒有專門針對KRAS基因的抑制劑問世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突變的化合物進入臨床研究。然而，除了G12C外，還有許多KRAS基因突變會促進腫瘤的生長，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它們佔所有KRAS驅動型癌症的一半。

BI 1701963是該公司首款靶向所有主要KRAS突變體（pan-KRAS）的抑制劑，通過與SOS1結合來抑制KRAS。無論KRAS突變類型如何，均可實現KRAS阻斷。臨床前研究數據表明，泛KRAS抑制劑可以抑制多種KRAS G12和G13基因突變型腫瘤的生長。此外，這款化合物對存在KRAS基因突變的癌細胞系具有選擇性。在非臨床研究中，BI 1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導的強大影響。基於雙重通路阻斷作用以及互補的作用機制，該組合增強了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型癌症得以控制。

目前，針對KRAS突變的結直腸癌，已有兩款藥物的研究成果在今年的ASCO會議上面世，療效優異，未來可期！

1、DCR達80%！小分子KARS G12C抑制劑AMG 510再度亮相ASCO！

此前一項I期研究顯示AMG510對KRAS G12C突變的實體瘤患者有一定療效且耐受性良好，本次ASCO會議更新了該項I期研究結果。這是一項非隨機、多中心、開放標籤I期臨床劑量爬坡研究，共入組42名KRAS G12C突變的CRC患者。所有患者均接受過系統治療，19名（45.2%）患者接受過3線以上治療。劑量遞增階段每日分別口服180mg（n=3）、360mg（n=10）、720mg（n=4）、960mg（n=25），擴展階段選擇960mg劑量。研究主要終點為安全性，次要終點為ORR、DCR、PFS、OS、DoR。

研究結果表明，兩組患者（總體vs 960mg組）的ORR為7.1% vs 12.0%；DCR為76.2% vs 80.0%；mPFS為4 vs 4.2個月；mOS為10.1個月 vs NE。3級及以上治療相關緊急不良反應（TEAEs）發生率為31%。

研究結果表明，對於既往接受全身系統治療的KRAS G12C突變的CRC患者，AMG-510單藥治療耐受性良好，且多數患者疾病可控。

2、KRAS新貴Onvansertib已獲FDA快速通道認定

Onvansertib是一種「first-in-class」的第三代口服高選擇性絲氨酸/蘇氨酸polo樣激酶1（PLK1）抑制劑，它是有絲分裂檢查點和細胞分裂的主要調節因子。2020年5月29日，FDA批准Onvansertib (PCM-075)用於KRAS突變的轉移性結直腸癌(mCRC)患者二線治療的快速通道認定。

Onvansertib二線治療KRAS突變mCRC患者的一項Ⅰb/Ⅱ期研究被納入2020 ASCO的壁報展示。研究共入組12名患者，均接受onvansertib+伊立替康+貝伐珠單抗治療。Ⅰb期為劑量遞增研究，患者接受onvansertib12、15、18mg/m2治療，Ⅱ期為隊列擴展研究。共有9例患者可評估，主要研究終點為ORR，次要終點為PFS。

研究結果表明，所有患者的ORR為44.4%，4例患者達到PR（部分緩解），其中2例患者有確定的PR，4例患者達到SD（疾病穩定）；DCR為89%；所有患者的PFS均>6個月。基線時，9名患者中有8名患者檢測到KRAS突變，第一個治療周期內，5例KRAS突變患者出現了無法檢測到的KRAS突變水平。

參考文獻

Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing,

boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing

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