袁瑛教授:MSS/MSI-H BRAF突變結直腸癌,治療策略大不同!

2020年11月12-15日，由中國抗癌協會主辦，中山大學腫瘤防治中心、廣東省抗癌協會承辦，國際抗癌聯盟、中國整合醫學發展戰略研究院協辦的2020中國腫瘤學大會（CCO）在廣州順利召開。會議期間，醫脈通有幸邀請到浙江大學醫學院附屬第二醫院袁瑛教授，為大家分享了結直腸癌免疫治療的臨床經驗和研究方向。

袁瑛教授

浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤內科主任

教育部惡性腫瘤預警與幹預重點實驗室副主任

中國抗癌協會大腸癌專業委員會常委、遺傳學組組長

中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會委員

中國抗癌協會轉移專業委員會委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事

CSCO結直腸癌專家委員會常務委員兼秘書

中國醫師協會結直腸腫瘤遺傳專委會主任委員

衛計委2017版結直腸癌診療規範小組專家

浙江省醫學會腫瘤分會常務委員

浙江省抗癌協會腫瘤轉移專業委員會 主任委員

浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會副主任委員兼青委會主任委員

醫脈通：BRAF V600E突變結直腸癌患者整體預後不良，目前有何最新研究進展？

袁瑛教授：在腸癌中，BRAF V600E突變是預後最差的類型，其約佔腸癌的7%左右，對於這部分患者的治療，目前主要是進一步細化成兩類人群，一是合併微衛星高度不穩定（MSI-H）患者，約佔BRAF V600E突變的五分之一。二是合併微衛星穩定（MSS）的BRAF V600E突變人群。對於後者來說，已經有較多的臨床研究數據顯示，二線及後線治療可使用BRAF抑制劑+抗EGFR單抗±MEK抑制劑治療。而對於第一類患者即BRAF V600E合併MSI-H的患者，SWOG 1406和BEACH研究的亞組分析均顯示，這些患者使用VIC方案和BRAF抑制劑+抗EGFR單抗±MEK抑制劑方案均獲益有限，免疫檢查點抑制劑治療是這類患者的主要選擇。

醫脈通：請您談下，免疫治療在結直腸癌中的治療地位如何，未來方向如何？

袁瑛教授：MSI-H/dMMR約存在於13%~14%的結直腸癌中，並不是主流患者人群，對於這部分患者，無論是單藥還是雙藥聯合，無論是後線還是一線，都已經獲得了比較確切的成果。值得指出的是，今年公布的KEYNOTE-177研究評估了帕博利珠單抗對比標準治療（化療±貝伐珠單抗或西妥昔單抗）一線治療MSI-H/dMMR的轉移性結直腸癌的療效和安全性。結果顯示，帕博利珠單抗組無進展生存期（PFS）優於化療組（中位PFS 16.5 個月 vs 8.2 個月; HR 0.60；P= 0.0002）。

KEYNOTE-177研究結果即將在12月初全文刊登在《新英格蘭醫學雜誌》，對於MSI-H/dMMR患者，PD-1治療提升至一線治療，療效優勢明顯，且安全性和耐受性佳。個人認為該研究已然改變目前的臨床實踐和臨床指南。

而對於 MSS患者，免疫檢查點抑制劑無論是後線治療、一線治療還是圍術期治療都處於探索階段，研究者仍在嘗試通過進一步篩選患者，以及聯合其他治療手段來提高療效。比如聯合傳統化療、靶向治療和抗血管生成等方法。臨床實踐中，臨床醫師更關注這部分患者的治療，因為大部分患者屬於MSS型，希望免疫治療能為這部分患者帶來突破。

可喜的是，今年ESMO大會上公布的KEYNOTE-651研究B隊列和D隊列結果均顯示了免疫檢查點抑制劑不俗的療效。隊列B、D分別為一線和二線治療隊列，帕博利珠單抗分別聯合mFOLFOX7和FOLFIRI一線治療和二線治療MSS型晚期結直腸癌患者，結果顯示，隊列B和D的ORR分別為60.0%和12.5%。而在後線治療中，PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物的REGONIVO研究也進一步的探索了免疫治療在MSS型結直腸癌中的作用。