「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤患者的免疫治療

2017年發生了一件大事兒：FDA第一次不按照腫瘤來源，而是按照生物標誌物進行區分腫瘤類型，批准了PD1抑制劑K藥（Keytruda）用於治療「微衛星高度不穩定(MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)亞型」的實體瘤患者。

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問題來了：MSI-H/dMMR是什麼呢？哪些癌種有「MSI-H/dMMR亞型」呢？

MSI（microsatellite instability）翻譯為「微衛星不穩定」，MMR（mismatch repair）是指「基因錯配修復功能」。

錯配修復缺陷（dMMR）通常是由於錯配修復蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)基因編碼突變導致的，這些錯配修復蛋白負責識別和糾正錯配核苷酸，或通過MLH1基因啟動子的甲基化。如果錯配修復系統出現問題，錯配修復就會積累形成微衛星(短DNA重複序列)不穩定(MSI-H)。

總結一句話就是：存在MSI-H/dMMR的患者，其腫瘤DNA修復機制存在缺陷。

MSI-H/dMMR亞型的腫瘤在很多癌種中都有，比例各有不同，有的多一點，有的少一點。比例較高的癌種包括了子宮內膜癌、結腸癌、胃癌、卵巢癌等。

怎麼知道自己是不是這種亞型呢？

有兩種主要方法：患者可以通過免疫組化檢測方法（蛋白質水平檢測dMMR）或PCR檢測（基因水平檢測MSI）獲知自己是否是MSI-H/dMMR亞型。

來源：2017 Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types

MSI-H/dMMR亞型的腫瘤之所以對抗PD-1單抗治療響應比較高，因為它們DNA突變多，看起來更不像好人。

雖然說腫瘤細胞很狡猾，可以通過各種偽裝來躲過人體免疫細胞的識別和消滅，但是DNA突變多的腫瘤細胞和正常細胞差異巨大，很難進行完美偽裝，被免疫細胞識別的可能性較大。

K藥的5項臨床研究中，共治療了149例MSI-H/dMMR癌症患者，客觀緩解率（ORR）達到39.6%，從而獲得FDA批准，「用於成人和兒童不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實體瘤患者」。

O藥的CheckMate142研究也顯示，治療74例轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌患者，ORR達到31.1%，從而被批准的「用於12 歲及以上氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後進展的 MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者」。

雖然國內還沒有PD-1抑制劑在這個適應症上市，但已經有不少企業也開展了抗PD-1單抗用於MSI-H/dMMR 實體瘤的臨床研究。

比如樂普生物（泰州翰中）於2018年由中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭，全國多家臨床機構開展了「重組人源化抗PD-1單克隆抗體HX008注射液治療晚期實體瘤的多中心、開放、II 期臨床研究」。

從該研究早期的臨床數據來看，已入組的不少患者治療取得了積極的療效，而且安全性數據與K藥/O藥在該適應症的安全性特徵相似，未出現不可預期的不良事件。

下面就是一例「MSI-H/dMMR亞型」胰腺神經內分泌癌，經4線化療後失敗（多處轉移）入組，接受抗PD-1單克隆抗體HX008注射液治療後，轉移灶明顯縮小的病例。

「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤進展到晚期，通常對化療不敏感，而且由於DNA突變多，容易產生耐藥，因此患者的預後較差。晚期腫瘤患者的治療需求尚未被滿足。國內迫切需要在該亞型的晚期實體瘤患者中顯示有良好的療效及相對安全的抗PD-1單抗類藥物的獲批上市，讓更多MSI-H/dMMR患者儘早獲益。

目前，樂普生物（泰州翰中）該臨床試驗的招募正在全國20多家中心火熱進行中，入選的患者可接受免費的PD-1抑制劑治療，若為「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤患者歡迎諮詢。

公司聯繫方式：010-89017802，[e-mail]。

也可就近選擇合作的研究醫學中心諮詢。

參考文獻：

[1] Flaherty KT, Le DT, Lemery S. Tissue-Agnostic Drug Development. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2017;37:222-30.

[2] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[3] Hause, R. J., Pritchard, C. C., Shendure, J., & Salipante, S. J. (2016). Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nature Medicine, 22(11), 1342–1350.

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