超十萬腫瘤患者數據證明:TMB預測免疫治療療效靠譜

2020-12-05 生物谷

《權利的遊戲》中情報之王瓦裡斯有一句名言：" information is power"，在戰爭之中，情報就是力量。這句話用在免疫治療與

腫瘤

的戰爭中，再合適不過。


隨著免疫檢查點抑制劑在我國的獲批上市，免疫治療大大改變了傳統的腫瘤治療策略。但是目前差不多只有20%-40%的腫瘤患者可以從免疫治療中獲益。要想篩選出最佳獲益人群，就要做到知己知彼，通過標誌物了解

腫瘤

和

自身免疫

系統的狀態。


近日，一項評估了45項臨床研究、103078例腫瘤患者數據的研究為TMB與免疫治療之間的關係投下了一記重磅實錘！研究結果顯示，無論

腫瘤

類型和檢測方式如何，TMB均為預測免疫治療效果的可靠

生物標誌物

。該項研究於近日發表在OncoImmunology雜誌上。


研究詳情


該研究初步檢索Embase、PubMed和Cochrane library等資料庫2013年到2018年發表的共 650篇文章 ，經去重與篩選後，最終有 45項臨床研究 被認為是合格的（其中大多數來自北美，佔有35項），納入分析。


這45項臨床研究，共納入 103，078 例 肺癌、

黑色素瘤

、

乳腺癌

、多發性骨髓瘤等不同癌症類型的患者。定義的TMB-L（TMB低表達）與TMB-H（TMB高表達）的閾值範圍從3.3到203。


TMB與OS（總生存期）


為了評估TMB和OS之間的關係，研究人員對TMB-H/TMB-L的患者數據進行了Mata分析。


結果顯示：


對於接受免疫治療的患者，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者OS顯著改善！（下圖A） 在接受非免疫治療（手術/化療/靶向）的患者中，綜合分析結果表明，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者OS較差！（下圖A）；對於TMB-H的患者，免疫治療比化療有更好的療效，OS更優。（下圖B）


由於不同研究之間存在顯著的異質性，研究者進行了進一步的亞組分析，以減少不同研究之間差異對匯總OS結果的影響，主要是從不同癌症類型和TMB檢測方法兩個方面進行更進一步的分析。研究顯示：研究涉及的

黑色素瘤

、肺癌以及其他癌症類型中，無論是何癌種，高TMB患者的總生存率均顯著延長，表明無論什麼癌症類型，TMB-H都是免疫治療的有效

生物標誌物

。（下圖A）。


為進一步減少不同研究之間差異對匯總OS結果的影響，亞組分析還對全外顯子組測序（WES）和NGS大panel兩種檢測方法進行了對比，結果顯示兩種方法檢測的高TMB患者均可從免疫治療中獲益，但相較於WES檢測的高TMB，NGS大panel檢測的高TMB患者OS改善更顯著（下圖B）。


TMB與PFS（無進展生存期）的關係


TMB和PFS之間的關係，與TMB和OS之間關係類似，在接受免疫治療的患者中，TMB高的患者PFS顯著更好，且對於高TMB的患者，免疫治療比化療的PFS更優（下圖A）；同樣，TMB對免疫治療PFS的預測也不受癌種和檢測方式的影響（下圖B）；而對於接受非免疫治療的亞組分析，在肺癌、

肝癌

和

黑色素瘤

患者中，高TMB則PFS較差，而卵巢癌、結直腸癌患者不相關，證明在接受非免疫治療的患者中，TMB對PFS預測作用也應根據

腫瘤

類型確定。


TMB與ORR（客觀緩解率）的關係


在接受免疫治療的患者中，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌症患者ORR更好！


由以上研究可知，在接受免疫治療的癌症患者中，TMB是預測患者接受免疫治療 OS，PFS及ORR 的可靠

生物標誌物

，其作用與腫瘤類型和TMB檢測方法無關。在非接受免疫治療的癌症患者中，TMB的預後作用各不相同（OS/PFS），這主要取決於

腫瘤

的類型，同時也需要進一步的隨機對照試驗來驗證。


其他免疫檢查點抑制劑標誌物


1. dMMR（DNA錯配修復缺陷）和MSI （微衛星不穩定）


具有dMMR或者高度微衛星高不穩定(MSI-H)的患者更能夠從免疫治療中獲益。FDA已經批准帕博利珠單抗用於MSI-H/dMMR實體瘤患者。這是

FDA

首次批准不以

腫瘤

部位為參考，僅依靠

生物標誌物

進行治療選擇。


2. PD-L1


儘管PD-L1作為免疫治療標誌物獲得了

FDA

的批准，但是以PD-L1免疫組化作為

生物標誌物

存在一些缺陷：採用細針穿刺活檢等獲得的小活檢樣本可能漏檢某些腫瘤；患者個體的PD-L1表達水平可隨時間的推移或解剖部位的不同而發生改變；既往治療可能改變PD-L1的表達；某些抗體檢測PD-L1表位可能不穩定；用於檢測PD-L1的抗體具有不同的親和力和特異性；PD-L1可表達於

腫瘤

微環境內的多種細胞類型。



因為PD-1/PD-L1抑制劑發揮作用，也需要腫瘤附近淋巴細胞的參與，所以TIL的豐度也可以作為預測PD-1/PD-L1抑制劑療效的標誌物，這通常是使用免疫組化評估

腫瘤

組織CD8+T細胞的浸潤情況來實現的。而CD39，作為一種共刺激因子信號，也得到了關注。TIL細胞中CD39+的比例越高，通常也預示著治療得到響應的可能性越大，所以CD39+也是一個非常具有潛力的標誌物。


4. HLA多樣性


2017年的一篇《Science》報導了HLA多樣性缺失會導致免疫治療效果不佳。這項新的研究探究了1535名接受免疫檢查點抑制劑治療的癌症患者，並發現具有更大的HLA基因多樣性的患者對免疫治療能夠更好地作出反應。


免疫治療是一個非常複雜的體系，它所對應的標誌物也是五花八門，層出不窮的。在以上盤點的最主要的標誌物類型之外，任何與腫瘤免疫反應體系相關的因子都可能成為標誌物，這包括但不限於腫瘤的免疫微環境相關，腫瘤的免疫原性相關，以及一些重要的

腫瘤

免疫信號通路相關。


總體來說，TMB與免疫治療反應的關係使

腫瘤

精準治療之路逐漸清晰，雖然並不完美挑戰仍存，但可以確認的是，TMB是一個重要且獨立的

生物標誌物

，對擬接受免疫治療的患者應積極考慮進行檢測。(

生物谷

Bioon.com）







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