【SABCS2013】TILs預測曲妥珠單抗治療HER2+乳腺癌的療效

【SABCS2013】TILs預測曲妥珠單抗治療HER2+乳腺癌的療效

2013-12-13 來源：醫脈通

根據正在召開的2013年聖安東尼奧乳腺癌研討會上的一項結果表明，HER2陽性乳腺癌女性如果腫瘤免疫細胞為最高濃度，她們可能會從術前使用化療和曲妥珠單抗聯合治療中受益。

「我們之前的研究顯示，高濃度的腫瘤浸潤性淋巴細胞（腫瘤的免疫細胞）是對早期HER2+乳腺癌術後使用曲妥珠單抗和化療聯合給藥療效的預測。樣本來自於稱為FinHER研究的隨機輔助III期研究的乳腺癌患者。我們的新數據進一步支持腫瘤浸潤性淋巴細胞和使用曲妥珠單抗治取得較好結果之間有正相關的關係，這一次是一組病人剛被診斷為HER2陽性乳腺癌的患者在手術前接受這種治療。」

「因此，這樣看來浸潤性淋巴細胞的濃度可能是曲妥珠單抗治療原發性乳腺癌響應的一個較好的生物標誌，研究人員一直在尋找這些東西但是很長時間都收效甚微。」

Sherene Loi教授（醫藥腫瘤學專家，Peter MacCallum癌症中心轉譯乳腺癌基因組實驗室負責人，墨爾本·澳大利亞）在會上發表了上述觀點。

Loi和她的同事們對納入GeparQuattro試驗的156例局部晚期的HER2陽性乳腺癌患者的乳腺腫瘤樣本進行評估。這些受試者在手術前接受化療和曲妥珠單抗治療作為試驗的一部分，表明接受聯合治療的女性更有可能會有病理完全緩解；那也就是說，在手術過程中這些女性更有可能在乳房組織檢測不到殘留的浸潤性癌和淋巴結轉移。

Loi和她的同事們發現，浸潤性淋巴細胞濃度每增加10%，會有16%的病理完全緩解患者的數量增加。

「這些數據表明，患者的免疫系統會影響結果和曲妥珠單抗應答」，Loi說，「我們不了解的是為什麼一些患者在診斷時，她們的乳腺腫瘤有腫瘤浸潤性淋巴細胞，而其她人沒有。目前，我們正在積極研究這一點，並且試圖去了解腫瘤浸潤性淋巴細胞和使用曲妥珠單抗治取得較好結果之間的正相關。」

為了解決第二點，研究人員分析了納入FinHER研究患者的乳腺腫瘤樣本，其中HER2陽性原髮乳腺癌患者隨機分配，分為使用手術後的化療藥物聯合曲妥珠單抗或者不聯合曲妥珠單抗。Loi和她的同事們發現的證據表明，曲妥珠單抗調節免疫系統，很可能是通過多種免疫相關因子緩解腫瘤介導的免疫抑制，其中一種因子稱為PD-1。

他們還發現在HER2陽性乳腺癌的小鼠模型中，將曲妥珠單抗與任一單藥聯合可以阻斷PD-1或者某一單藥阻斷與PD-1結合的蛋白質，這樣比單獨使用曲妥珠單抗可以引起更大的腫瘤消退。「這樣的話，我們建議加入一種抑制劑，這種抑制劑能阻斷抑制患者對曲妥珠單抗治療抗腫瘤免疫應答的因子，這種做法可能會提高臨床療效，」Loi補充說。

這項研究由歐盟第七框架計劃RESPONSIFY項目（編號：278659），乳腺癌研究基金會資助，J.C. Heuson. Loi宣稱沒有利益衝突。

本項研究主要摘要見下：

背景：之前已經證明，在FinHER研究中，腫瘤浸潤性淋巴細胞預測HER2陽性乳腺癌受益於曲妥珠單抗和化療聯合治療，在早期乳腺癌III期研究中，其中HER2患者被隨機分配為除化療外，每九周一次使用曲妥珠單抗，或者不使用（Loi等人，ASCO2012）。我們試圖進一步證明這種正相關並了解腫瘤浸潤性細胞的組成。

方法：腫瘤浸潤性細胞和對曲妥珠單抗聯合化療（表柔比星/環磷醯胺聯合多西他賽聯合或不聯合卡培他濱）應答之間的關係在來自新輔助化療GeparQuattro試驗的156名HER2患者中進行評估。初步的相關點是腫瘤浸潤性細胞（使用以前發表過的相同的方法量化）和病理完全緩解率（pCR）之間的關係，調整了臨床病理特徵。為了了解腫瘤浸潤性淋巴細胞的組分，腫瘤浸潤性淋巴細胞和13個預先定義的免疫標誌物基因表達水平之間的相關性，是根據來自FinHER研究的202例HER2樣本進行評估。這些基因分別代表T和B浸潤細胞（CD3D，IGKC），Th1細胞（IFNG，CD8A），趨化因子（CXCL9，CXCL13），免疫抑制因子（VEGFA，FOXP3，IDO1）和T-細胞檢查點的受體和配體（PD-1，PD- L1，CTLA-4，CD80）。使用曲妥珠單抗的預後關係和影響是對無遠處轉移生存率（DDFS）Cox回歸模型的研究。HER2乳腺癌臨床前小鼠模型用於研究聯合治療。

結果：新輔助治療曲妥珠單抗聯合化療支持來自FinHER研究的這些結果之後，GeparQuattro試驗數據顯示，腫瘤浸潤性淋巴細胞每10%增加與pCR的高概率有聯繫（校正OR：1.14  95%CI：1.01-1.29；P=0.037）。使用FinHER樣品進行基因表達分析，顯示IDO1 和CXCL13與腫瘤浸潤性淋巴細胞高度相關(分別為R=0.58和0.51；p<0.001).。儘管沒有基因與HER2乳腺癌預後顯著性的相關，但是PD-1和IDO1的高表達與曲妥珠單抗有較好的DDFS顯著相關（相互作用的P值: PD-1=0.029；IDO1=0.039）表明曲妥珠單抗可以調節免疫微環境。接下來，我們推測增強T細胞應答會與曲妥珠單抗產生協同作用。對比HER2乳腺癌小鼠移植模型的單一療法，曲妥珠單抗聯合多種T細胞負調控抑制劑（抗-CTLA4, 抗-PD-1, 抗-PD-L1）會引起較大的腫瘤消退。尤其是，抗-PD1（P = 0.02）和抗PD-L1（P = 0.008）是最有效的。在一個BALB/c-MMTV-神經轉基因小鼠模型（即HER2抗原免疫耐受），曲妥珠單抗聯合抗-PD1抗體可以顯著延緩乳腺腫瘤的形成（P<0.001）。

結論：我們證實腫瘤浸潤性淋巴細胞與曲妥珠單抗聯合化療的較高應答具有相關性。此外，腫瘤介導的免疫抑制對攜帶PD-1和IDO1的淋巴細胞浸潤作用顯而易見，顯著的預測了曲妥珠單抗的好處。在臨床前模型中加入T細胞檢查點抑制劑顯著增強了曲妥珠單抗的應答。這些聯合治療值得進行臨床試驗評估。

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