作者：健識君
來源：健識局（jianshiju01）
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2020年7月12日上午，由中國臨床腫瘤學會乳腺癌專委會（CSCO BC）等學會主辦、三生國健藥業（上海）股份有限公司（以下簡稱「三生國健」）承辦的「生而有為，伊啟韶華——2020 CSCO BC抗HER2產業發展專題會暨三生國健伊尼妥單抗上市季啟動會」成功召開。
國內乳腺癌領域眾多著名專家及三生製藥董事長婁競博士等出席會議，共同見證了由國內首款自主研發的民族創新抗HER2單抗——伊尼妥單抗（賽普汀）的成功面世。伊尼妥單抗的上市，標誌著中國HER2陽性轉移性乳腺癌患者正式迎來了首個中國原研創新藥。
賽普汀（伊尼妥單抗）是由三生國健自主研發的中國首個Fc段修飾，生產工藝優化，具有更強ADCC效應的創新抗HER2單抗。此前，SOPHIA研究結果已經證實抗HER2單抗（Margetuximab）對Fc段改構後具有更強的ADCC效應，該單抗的治療與含曲妥珠單抗的治療相比，可降低轉移性乳腺癌患者24%的疾病進展風險[1] ；而作為中國首個Fc段修飾，生產工藝優化，具有更強ADCC效應的創新抗HER2單抗，伊尼妥單抗有望為更多中國HER2陽性的癌症患者帶來臨床獲益。
早在6月19日，賽普汀就正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，聯合化療用於治療HER2陽性的轉移性乳腺癌。2020年7月1日，距離該藥獲批僅12天，已在北京、江蘇、安徽、山東和浙江五省市開出了當地首張處方。實現了中國創新藥目前首張處方開出的最快速度。
值得注意的是，體外研究顯示[2]，伊尼妥單抗與曲妥珠單抗具有同樣的HRE2抗原的結合活性和親和力，在對體外癌細胞增殖抑制活性，蛋白空間摺疊和熱穩定性等幾個關鍵質量屬性上兩者保持一致。與曲妥珠單抗不同的是，伊尼妥單抗對Fc段進行了改構，同時進行了生產工藝優化，具有更強的ADCC效應。因此伊尼妥單抗與曲妥珠單抗的胺基酸序列不完全相同，並不是曲妥珠單抗的生物類似藥，而是創新的抗HER2單抗。
1
終結進口藥獨霸局面
中國HER2陽性乳腺癌患者有了新選擇
乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤。近年來，我國乳腺癌新發病人數持續增長，國家癌症中心2019年發布的報告顯示2015年中國乳腺癌新發患者數為30.4萬人[3]。其中20%～25%的乳腺癌患者為HER2陽性患者[4]。HER2陽性的乳腺癌的臨床實踐尚有巨大的治療需求未得到滿足，患者面臨著復發和耐藥等多重問題。
弗若斯特沙利文報告顯示，中國抗HER2單抗藥物市場從2014年的約14億元增長至2018年的約32億元，期間複合年增長率為23.9%。隨著乳腺癌患者的數量增加，抗HER2單抗藥物市場未來將快速發展，2018年至2023年的複合年增長率約23.9%，預計在2023年達到約94億元的市場規模，至2030年約為136億元。
目前，國內已上市的抗HER2單抗產品，羅氏佔據了主要市場。羅氏旗下的曲妥珠單抗（產品名赫賽汀）成為 HER2 過表達乳腺癌和胃癌一線用藥。2015年、2016年，該藥在全球銷售額分別達到了65.38億美元和67.82億美元。赫賽汀在2018年還一度出現斷供，河北、江蘇、浙江、上海、深圳等多省市曾陸續傳出斷供的消息。
不難看出，乳腺癌市場雖然龐大，但是患者的藥物選擇卻並不充分。我國幾類熱門靶點藥物中，僅HER2還未有國產的抗體藥物上市。而面對巨大的國內市場和國民對單一選擇的抱怨，國產抗HER2單抗藥物的研發和上市無疑是眾望所歸。伊尼妥單抗的問世，無疑給乳腺癌患者帶來了新的選擇，打破抗HER2單抗進口藥物壟斷國內市場的局面。
早在上個世界末，我國科學家就已開始伊尼妥單抗的探索之路，中國腫瘤學領域奠基人孫燕院士指導團隊開展伊尼妥單抗的一系列臨床研究。現任中國臨床腫瘤學會乳腺癌專委會主任委員的江澤飛教授領導的團隊，歷時四年，完成了伊尼妥單抗RCT、多中心、前瞻性Ⅲ期臨床研究。好事多磨，今年6月19日三生國健正式宣布伊尼妥單抗獲批上市。
在啟動會現場，討論專家一致認為：（1）SOPHIA研究成功驗證了基於抗HER2單抗Fc段改構、增強ADCC效應進而轉化為生存獲益的科學性與可靠性。同時，SOPHIA研究也提示了Fcγ受體基因多態性與獲益程度的相關性，這也可作為伊尼妥單抗後續的一個探索方向。（2）鑑於ADCC效應是抗HER2單抗抗腫瘤作用的重要機制，伊尼妥單抗理論上對抗HER2治療耐藥的患者仍能發揮較好的療效。（3）基於TKI增強抗HER2單抗ADCC效應的協同機制，期待伊尼妥單抗聯合TKI未來在HER2陽性乳腺癌新輔助、輔助治療及復發轉移（尤其是腦轉移）腫瘤中都能有更多探索。
CSCO副理事長、南京金陵醫院腫瘤中心秦叔逵教授在啟動會上表示：「伊尼妥單抗的問世，打破了進口產品壟斷我國抗HER2治療市場的局面，也為我們臨床提供了一個新的優選藥物，推動了乳腺癌、胃癌以及其他有關抗HER2治療的腫瘤診療的進展。」
2
專利權攻堅戰
十年磨礪終破局
伊尼妥單抗歷經10年時間，層層擊破進口產品的專利壁壘，為自身以及國內其他創新藥企在HER2靶點上的研發之路掃清了障礙。
這一創新成果的背後，除了研發團隊日以繼夜的努力，還有一場場沒有硝煙的「專利攻防戰」：從2006年至2016年底，10年間，連續3個專利無效案，累計10場專利無效和無效後行政訴訟，全部勝訴。此外，三生國健還同步向國家知識產權局遞交了16次公眾意見並對9個專利進行了有效規避，同時申請了數件專利並獲得授權。
智慧財產權保護對於生物製藥創新企業而言至關重要，國內外因專利保護疏忽，或者專利布局不利而導致研發無效乃至影響公司存亡的案例不勝枚舉。
公開數據顯示，2000-2015年在我國申請醫藥領域發明專利的國內申請主體共申請發明專利225861件，國外申請主體共申請發明專利43149件。國內申請主體已經佔據我國申請醫藥領域專利申請主流。此前，國內藥企在智慧財產權方面意識薄弱，隨著技術發展、人才引進，中國藥企也在逐漸走向研發創新的道路。智慧財產權訴訟已經成為全球範圍內市場競爭有效的手段之一，專利戰已經成為扼制對手較為直接的武器。
圖/ 三生國健智慧財產權部團隊準備的沉甸甸文件材料
三生國健共進行或參與了30多場專利無效和無效後行政訴訟，僅一場敗訴，正是通過這些及其他系列專利攻防戰的艱辛付出，三生國健為包括HER2、CD20、CD25等靶點的中國新藥研發掃清了專利障礙，幫助更多中國患者可以合法合理，不需要藉助任何「藥神」，就能使用本土研發且療效優良的民族創新藥，更為中國整體生物製藥智慧財產權運營開闢了航道，最終將帶來更多價格合理、療效優良的民族創新藥物，造福廣大中國患者。
參考文獻：
1.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas
2.王曉聞等，中國藥學雜誌, 2015 , 50(12)
3.國家癌症中心：《2019年全國癌症報告》
4.Clin Cancer Res. 2009 Dec 15; 15(24): 7479–7491
編：逗號
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