賽諾菲攜手康寧傑瑞開發KN026雙抗,HER2領域再添黑馬

近期，賽諾菲(Sanofi)可以說是動作頻頻。

2019年12月，賽諾菲表示將停止研發糖尿病和心臟病的新藥，為公司節省20多億美元。賽諾菲將專注於腫瘤等利潤豐厚的領域。

2020年5月底，賽諾菲公開發售其合作夥伴再生元(Regeneron)的1280萬股股票，按5月22日收盤價計算，價值超過70億美元。這使得本次公開發售成為醫療保健行業有史以來規模最大的一次公開股權融資。此外，再生元從賽諾菲回購50億美元的股票。兩項相加，賽諾菲最終獲得了超過110億美元的收入。

賽諾菲的大手筆交易當然不只是為了在媒體上刷刷流量，而是其新戰略的開始。通過交易獲得的資金將會被賽諾菲投入腫瘤等快速增長領域。

01

聚焦雙抗，聚焦中國

2020年6月9日，賽諾菲與中國的康寧傑瑞生物製藥(AlphamabOncology，簡稱康寧傑瑞)宣布，雙方通過子公司達成戰略合作，共同推進雙特異性單抗KN026與賽諾菲的多西他賽(商品名：泰索帝, Taxotere)聯合治療HER2陽性乳腺癌患者的臨床試驗。在達到特定臨床裡程碑後，賽諾菲將有權在獨佔期內協商獲得KN026的獨家許可引進權。

賽諾菲中國區總裁賀恩霆(Pius S. Hornstein)博士表示賽諾菲希望在中國醫療生態系統中發揮更積極的作用，為廣大中國人民提供更多創新療法。與中國領先的生物製藥企業康寧傑瑞合作便是一個契機，有望給乳腺癌患者帶來更好的治療選擇。

此項戰略合作體現了賽諾菲在中國的雄心壯志。

02

雙特異性抗體簡介

雙特異性抗體(bispecific antibody，簡稱雙抗)可同時識別和結合兩種不同的抗原，或者同一抗原的不同表位。雙抗可以針對不同藥物靶點靈活設計，達到多重靶點治療的效果。雙抗因獨特的雙功能架構和作用機制，可以有效增強對癌細胞的特異性和靶向性，降低脫靶等副作用。因此，雙抗被視為治療腫瘤的第二代抗體療法。

然而，相比常規抗體藥，雙抗在產業化方面存在更多困難，如產品品質不穩定、收率低等技術難題。在過去的二十年間，這些難題一直限制雙抗藥物的開發過程。截至目前，全球僅有3款雙抗藥物獲批上市。(嚴格來說，Removab是三特異性抗體，其中一端抗原結合臂與腫瘤細胞上高表達的跨膜糖蛋白EpCAM結合，另一端抗原結合臂與T細胞上的CD3結合，Fc區可與巨噬細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞上的Fc受體結合併激活其免疫功能。)

圖表1. 全球已上市的3款雙抗藥物

來源：公開信息，中康產業資本研究中心

03

靶向HER2的雙抗KN026

針對HER2靶點，目前主要的單抗藥物包括羅氏(Roche)的曲妥珠單抗(trastuzumab，商品名：Herceptin，赫賽汀)、帕妥珠單抗(pertuzumab，商品名：Perjeta，帕捷特)，前者的結合表位是HER2的D4，後者則是HER2的D2。曲妥珠單抗在臨床使用中會出現耐藥，其主要原因之一就是HER2通過D2位點與表皮生長因子受體家族其他成員二聚化，導致曲妥珠單抗無法與HER2的D4結合。帕妥珠單抗與HER2的D2結合，防止HER2二聚化，從而避免該途徑引起的耐藥性。

KN026是一種重組人源化抗HER2雙特異性抗體，可同時結合HER2的D2和D4兩個非重疊表位，相當於同時具備了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的功能。該雙抗是基於康寧傑瑞具有自主智慧財產權的Fc異二聚體平臺技術(CRIB)開發。CRIB平臺指電荷排斥誘導雙特異性(Charge Repulsion Improved Bispecific)平臺，可減少同源二聚體的形成，提高產品質量穩定性和收率。

圖表2. KN026的結構示意圖

來源：康寧傑瑞官網，中康產業資本研究中心

在KN026的結構中，輕鏈(綠色部分)相同，兩條重鏈(黃色a鏈、青色b鏈)的基礎序列分別來自曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，兩個抗原結合片段(Fab1，Fab2)分別靶向HER2的D4、D2表位，Fc部分的重鏈恆定區 (CH3a，CH3b)通過KiH技術(knob-in-hole，杵臼結構)結合。

臨床前研究以健康供體的人PBMCs(外周血單核細胞)作為效應細胞，測試了KN026對HER2過表達癌症細胞BT474的ADCC(抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用)活性。結果表明，KN026可劑量依賴性殺傷BT474細胞，殺傷效力與曲妥珠單抗(Tmab)或帕妥珠單抗(Pmab)單獨使用相似(圖表3A)。

臨床前研究使用乳腺癌細胞BT474、胃癌細胞NCI-N87、肺癌細胞Calu-3來評價KN026的體外抗腫瘤活性。結果顯示，乳腺癌細胞BT474和胃癌細胞NCI-87細胞對抗體治療敏感，EC50約為0.1-0.2μg/ml，而肺癌細胞Calu-3則敏感性較低，EC50約為2μg/ml(圖表3B，3C，3D)。在處理NCI-87細胞時，KN026在1μg/ml濃度下更有效，它殺死約60%的癌細胞，而曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(Tmab+Pmab)聯用殺死了約40%癌細胞(圖表3C)。

圖表3. KN026抑制HER2過表達癌細胞的增殖

來源：10.18632/oncotarget.17558，中康產業資本研究中心

為了進一步評估KN026的療效，臨床前研究對KN026在不同濃度下對24種表達HER2的癌細胞系進行了活性篩選，並與曲妥珠單抗(Tmab)、帕妥珠單抗(Pmab)及兩種單抗聯用(Tmab+Pmab)進行比較，將抗體對14種最敏感細胞系的細胞生長抑制作用進行繪圖(圖表3E，3F)。KN026對SK-BR-3、BT474等細胞系的作用與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗(單藥或聯用)相似，但是對於NCI-H2170和HCC1419等相當多的細胞系，KN026表現出更強的抑制細胞生長的作用(圖表3E中位於Y=X線上方的點，圖表3F中更高的紅柱)。

KN026對許多癌細胞系的更強抑制作用的具體機制尚不明確，可能與細胞系的一些具體特性相關，也可能與KN026的雙特異性有關。單個KN026分子可能會與單個細胞表面2個相近的HER2分子結合，甚至有可能同時與2個細胞表面的2個HER2分子結合，從而產生協同效應。

總之，臨床前研究數據顯示，與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗單用或聯用相比，KN026具有等效或優效作用。

KN026的臨床試驗申請(IND)已於2018年分別獲得國家藥監局(NMPA)和美國FDA的批准，目前正在中國開展多項I/II期臨床試驗，同時在美國推進I期臨床試驗。

圖表4. KN026的臨床試驗

來源：公開信息，中康產業資本研究中心

前期臨床試驗發現，KN026對於未能通過多種治療方案的晚期乳腺癌患者初步顯示出良好療效及優異的安全性，為後續的多個前線治療聯合用藥開發打下了堅實基礎。KN026有潛力滿足中國、美國和歐洲約200萬HER2陽性乳腺癌患者的治療需求。

04

前景

2019年，羅氏的「HER2三劍客」中，Perjeta(帕妥珠單抗)全球銷售額為35.22億瑞士法郎(2019年12月31日，1瑞士法郎≈1.03美元)，同比增長29%；Herceptin(曲妥珠單抗)因專利到期，受到生物類似藥的衝擊，全球銷售額為60.39億瑞士法郎，同比減少12%；ADC藥物Kadcyla(T-DM1)全球銷售額為13.93億瑞士法郎，同比增長45%。總體來看，2019年「HER2三劍客」的總銷售額為109.54億瑞士法郎，同比2018年的107.34億，略微增長，可見靶向HER2藥物市場的巨大潛力。

另外值得一提的是，羅氏的雙抗產品Hemlibra在2019年的全球銷售額為13.80億瑞士法郎，同比增長超過500%，可見雙抗藥物的市場潛力也是不容小覷。

那麼對於康寧傑瑞的KN026，既是靶向HER2藥物，又是雙抗藥物，還通過與賽諾菲合作推動全球開發，將會收穫多少市場認可呢？相信在不久的將來即會有所答案。