降低29%復發風險!HER-2陽性乳腺癌的治療「再升級」

1987年，Dennis J. Slamon教授在《自然》（Natural）雜誌發表了關於HER2對乳腺癌的意義。他提出，HER2是有別於腫瘤大小、淋巴結及激素受體外的乳腺癌重要預後因子，HER2也是腫瘤復發和生存期長短的獨立預後因子。

可以說HER2的發現，是20世紀乳腺癌領域一項偉大的發現。HER2陽性乳腺癌的抗HER2治療，顯著改善了患者的PFS（無進展生存）及OS（總生存）。HER2陽性晚期乳腺癌患者的總生存能夠與HR+晚期乳腺癌患者相似，完全歸功於HER2治療的出現。

圖2 抗HER2治療的出現使HER2+晚期乳腺癌預後顯著改善

自1998年，曲妥珠單抗獲批上市用於HER2陽性晚期乳腺癌患者，抗HER2治療的藥物增加，適應證也逐步從HER2陽性晚期乳腺癌推及HER2陽性早期乳腺癌輔助、新輔助治療。

為了進一步提高HER2陽性乳腺癌患者的生存，帕妥珠單抗也從實驗室進入臨床，聯合經典的曲妥珠單抗，給HER2陽性乳腺癌患者帶來長期獲益。

不僅僅是大分子，小分子抗HER2藥物也在不斷研發中，眾多抗HER2治療的選擇，讓HER2陽性乳腺癌患者的長久生存，不再是幻想。

抗HER-2一線治療策略

既往經典的H0648g/M77001研究，奠定了曲妥珠單抗一線標準治療的地位。

H0684g研究 ：是一項比較曲妥珠單抗聯合AC/P對比單純AC/P化療方案，一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗，共計入組469例患者，結果顯示曲妥珠單抗聯合化療組與單純化療組OS（總生存）分別為25.1個月和20.3個月(P=0.046)，差異存在統計學意義。

M77001研究 ：則是一項比較曲妥珠單抗聯合多西他賽對比多西他賽一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，研究共入組186例患者，結果顯示曲妥珠單抗聯合多西他賽組與多西他賽組的OS（總生存）分別為31.2個月和22.7個月(P=0.0325)。

儘管曲妥珠單抗給HER2陽性乳腺癌患者帶來巨大的希望，但是研究顯示曲妥珠單抗聯合化療治療後，約一半轉移性乳腺癌患者，在1年左右發生進展。

為了能夠為患者謀求更長生存獲益，研究者對小分子TKI類藥物拉帕替尼、neratinib（來那替尼）進行了探索。

拉帕替尼：一種口服、可逆的TKI類藥物，可靶向作用於HER1/HER2。

來那替尼：一種口服、不可逆的TKI類藥物，作用靶點廣泛，可靶向作用於HER1/HER2/HER4。

COMPLETE研究對比在HER2陽性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗聯合紫杉類對比拉帕替尼聯合紫杉類的療效，結果顯示曲妥珠單抗+紫杉類與拉帕替尼+紫杉類PFS分別為13.6個月和9.1個月，證實曲妥珠單抗晚期一線療效優於拉帕替尼，且曲妥珠單抗+紫杉類腹瀉、皮疹等不良反應發生率顯著低於拉帕替尼+紫杉類。

NEfERT-T研究未能證實neratinib聯合紫杉醇療效優於曲妥珠單抗+紫杉醇，且neratinib聯合組腹瀉不良反應發生率高。

綜合來看，無論是拉帕替尼還是neratinib，這些泛HER2的小分子TKI均未獲得陽性結果。

然而，「帕妥珠單抗」的探索給了患者新的希望。

帕妥珠單抗作用機制與曲妥珠單抗作用於HER2受體的區域不同，可以與曲妥珠單抗產生協同作用，還可疊加ADCC效應，更強抑制腫瘤生長。

CLEOPATRA研究奠定了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期乳腺癌一線治療新的標準地位。

CLEOPATRA研究：這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，共計入組808例局部晚期或轉移性乳腺癌患者，隨機分配接受曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗 和 曲妥珠單抗+多西他賽+安慰劑 治療。

結果顯示，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療組 與安慰劑+曲妥珠單抗+化療組 相比中位PFS分別為18.5個月和12.4個月，中位OS（總生存）分別為56.5個月和40.8個月，延長15.7個月。

而且，不良反應分析也顯示，在 曲妥珠單抗+化療 基礎上增加帕妥珠單抗，未增加不良反應。

雙靶方案能夠給HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來獲益，但是患者的治療史存在差異，哪些患者人群能夠獲益呢？

CLEOPATRA研究顯示，既往接受（新）輔助曲妥珠單抗治療的患者均能從帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的雙靶方案中獲益，顯著降低復發風險29%、死亡風險30%。

HER2陽性乳腺癌患者，激素受體狀態不同，是否會影響患者從妥妥雙靶方案的獲益呢？

PERTAIN研究入組既往未接受全身治療的HER2陽性、HR陽性局部晚期或晚期乳腺癌患者，結果顯示曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+AI較曲妥珠單抗聯合+AI延長PFS（無進展生存期）。

CLEOPATRA研究亞組分析則顯示，HER2陽性晚期乳腺癌，無論HR狀態如何，均獲益於曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療方案。

一項薈萃分析系統性檢索了轉移性HER2陽性乳腺癌一線治療的Ⅱ~Ⅲ期隨機對照研究，採用配對薈萃分析，直接對比TP(曲妥珠單抗聯合紫杉類)方案，共篩選了13篇文章(10篇隨機對照試驗)，共5177例患者接受11種不同的治療方案。最終顯示：

PFS累積排序概率圖下面積 帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療最優（0.967），曲妥珠單抗+化療（0.923）；

OS 累積排序概率圖下面積同樣是 帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療最優（0.926）。

綜合分析顯示帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療是HER2陽性晚期乳腺癌一線治療最佳治療方案。

多項研究已經奠定了帕妥珠單抗+曲妥珠單抗雙靶方案一線抗HER2標準治療的基礎，抗HER2一線治療進展後的患者應該如何應對？

既往GBG26、HERMINE、EGF100151等研究均顯示，一線抗HER2治療進展後，持續抗HER2，仍能夠使HER2陽性乳腺癌患者獲益。

多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗PHEREXA研究則證實，曲妥珠單抗+卡培他濱基礎上，聯合帕妥珠單抗雙靶方案，較曲妥珠單抗+卡培他濱單靶方案治療既往紫杉類和曲妥珠單抗治療過的HER2陽性晚期乳腺癌的患者，雖然沒有顯著改善PFS（無進展生存期），但是OS（總生存）延長9.1個月。

EMILIA研究入組既往接受「紫杉類與曲妥珠單抗輔助治療6個月內」或針對「轉移性疾病治療後進展」的HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌，隨機使用 T-DM1 和 卡培他濱+拉帕替尼。

結果顯示：T-DM1較卡培他濱+拉帕替尼顯著延長PFS（無進展生存期）和OS（總生存），奠定了T-DM1晚期二線標準治療地位。

TH3RESA研究入組既往≥2線針對晚期乳腺癌使用曲妥珠單抗、拉帕替尼和某種紫杉類藥物抗HER2治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，分別使用T-DM1 或 醫生選擇的無曲妥珠單抗治療 的方案，結果顯示T-DM1顯著延長患者PFS（6.2個月vs 3.4個月）和OS（22.7個月vs 15.8個月）。

總結

綜合來看，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療 是HER2陽性晚期乳腺癌一線標準治療，使HER2陽性晚期乳腺癌患者OS（總生存）延長至56.5個月。

無論患者既往（新）輔助治療過程中是否使用過曲妥珠單抗，也無論患者激素受體狀態，均能從 帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療 方案中獲益；

一線「曲妥珠單抗」治療發生進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者，需要繼續進行抗HER2治療，國際權威指南推薦T-DM1作為首選方案；

對於既往接受 含曲妥珠單抗 且 不含帕妥珠單抗 方案治療後，發生進展的患者，可以考慮 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗及化療 方案；

對於三線及後線患者，T-DM1對比醫生選擇方案PFS及OS均顯著獲益。