Her2 陽性乳腺癌靶向治療大盤點

赫賽汀研發團隊在 2019 年 9 月 10 日獲得了在生命科學和醫學界素有「諾貝爾獎風向標」之稱的美國拉斯克獎的臨床醫學研究獎，使赫賽汀這一屹立腫瘤界20餘年不倒的靶向藥一時風光無限。

精準醫療時代，靶向藥層出不窮，那麼赫賽汀的靶點是什麼，如何被研發，又具有什麼樣的劃時代意義呢？同時自赫賽汀上市後的 21 年裡，隨之而來的還有哪些 Her2 靶向藥呢？筆者為你盤點一下！

赫賽汀發明團隊，2019年拉斯克臨床醫學研究獎得主

（圖片來源：laskerfoundation.org）

一、赫賽汀的研發歷史

1982 年，研究人員從老鼠的神經母細胞瘤中分離出一種致癌基因，根據這種基因的癌症種類，將其命名為neu 基因。

1984 年夏天，另一個研究小組發現了 neu 基因的人類同源基因，研究人員注意到它與另一個生長調節基因相似（先前發現的人類表皮生長因子受體基因 Her），於是把新發現的基因稱為 Her-2。

20 世紀 80 年代末，任職於基因泰克的德國科學家阿克塞爾·烏爾裡希（Axel Ullrich），重新發現了 Her2/neu 基因。烏爾裡希發現有癌基因，同時基因泰克公司想要研發此類藥物，但兩者之間欠缺一個關鍵環節，即無病可治的藥物是無用的。要成就這種有價值的抗癌藥物，需要發現 Her2 基因活躍的癌症。

1986 年，加州大學洛杉磯分校的腫瘤學家丹尼斯·斯拉蒙（Dennis J.Slamon）在乳腺癌樣本中發現了 Her2 的高度擴增。但並非所有的乳腺癌都如此，基於乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分為 Her2 擴增標本和 Her2 無擴增的標本，即Her2 陽性和 Her2 陰性。其中 Her2 陽性的腫瘤預後差，往往更兇猛，更易轉移，更易致死。

那麼是否可能使用抗 Her2 藥物中斷信號，從而阻止癌細胞的生長呢？

1989 年，免疫學家麥可·謝潑德（H.Michael Shepard）改進了 Her2 抗體的生產和純化，在他和斯拉蒙的指導下，保羅·卡特（Paul Carter）做成了一個完全人化的 Her2 抗體，隨時可以用於臨床試驗。

作為一個潛在藥物，很快被命名為赫賽汀（Herceptin），這個名字融合了Her2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）三個英文單詞，一種新藥就這樣蹣跚著誕生了。

二、赫賽汀的臨床成就

經歷一系列早期試驗後，基因泰克公司發起了三個獨立的 3 期臨床試驗測試赫賽汀的效果，最關鍵的一個是標為「648」的試驗。

1998 年，斯拉蒙參加美國臨床腫瘤學學會（ASCO）的第 34 次會議，報導了該試驗的研究成果：赫賽汀把標準化療反應率提高了 150%，令一半婦女的腫瘤縮小了，而在安慰劑對照組，只有 1/3 的婦女腫瘤縮小，接受赫賽汀治療的女性比對照組平均多活了 4～5 個月。

在這一年，赫賽汀獲得美國 FDA 批准上市。表面上，這些收益的絕對意義似乎不大，只延長了四個月的生命，但是要知道，參加試驗的婦女都是中晚期，轉移性癌症患者，往往是已經接受了大量的標準化療，且所有的藥物都已經無能為力，她們到了乳腺癌最嚴重和最兇險的階段！

2003 年，開展了兩個大型的跨國研究，以測試赫賽汀對未經治療的早期乳腺癌患者的作用。在一項研究中，赫賽汀驚人地增加了乳腺癌患者四年的生存率，超過安慰劑組高達 18%。

第二項研究，雖然停止較早，但也表現出類似程度的收效。對兩組試驗進行統計結合，接受赫賽汀治療的女性整體生存率增加了 33%，這是 Her2 陽性乳腺癌化療史上前所未有的規模。

那麼自赫賽汀（曲妥珠單抗，下文所有藥物將均為藥品通用名）上市後的 21 年裡，隨之而來的還有哪些 Her2 靶向藥呢？

三、拉帕替尼（Lapatinib）

赫賽汀非常有效，但卻並不是藥到病除的神藥，仍有一部分患者會發生耐藥、復發，怎麼辦？既然乳腺癌的 Her2 基因與癌細胞的關係是十分明確的了，那麼尋找更新的可替代的藥物被許多科學家提上了日程。

終於在 9 年之後的 2007 年推出一個叫拉帕替尼的口服小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制 Her1/ Her2，通過多種途徑發揮作用，切斷乳腺癌細胞生長所需的信號，理論很完美，那現實如何呢？

一項 3 期研究顯示，針對 Her2 陽性、蒽環、紫衫類化療失敗且曲妥珠單抗耐藥的局部晚期或轉移性乳腺癌患者，拉帕替尼聯合卡培他濱較單藥卡培他濱顯著延長了患者中位疾病進展時間（TTP）（聯合組 8.4 月 vs 單藥組 4.4 月），並使局部復發風險降低了 51%，總生存時間也有顯著優勢（聯合組 75 周 vs 單藥組 64.7 周）。

但是將其應用於輔助治療的 TEACH 研究，並未發現拉帕替尼治療組無病生存期（DFS）延長（P = 0.053）。

而 ALTTO 研究中期分析結果顯示，單用拉帕替尼的療效較單用曲妥珠單抗差，聯合兩個靶向藥物的療效，無論是序貫聯合還是同時聯合併未優於單獨曲妥珠單抗，4 年無病生存率相似。

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至今，拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結果，所以臨床並不推薦拉帕替尼用於術後輔助治療。

因此，針對 Her2 陽性乳腺癌領域，拉帕替尼被 FDA 批准的適應症為聯合卡培他濱治療 Her2 陽性的, 既往接受過包括蒽環類, 紫杉醇, 曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌。

四、帕妥珠單抗（Pertuzumab）

2012 年帕妥珠單抗橫空出世，它是第一個被稱作「HER 二聚化抑制劑」的單克隆抗體，通過結合 Her2，阻滯了 Her2 與其它 Her 受體（以 Her3 為主）的雜二聚，從而減緩腫瘤的生長。

CLEOPATRA 研究顯示對 Her2(+) 轉移性乳腺癌患者使用帕妥珠單抗+曲妥單抗+多西紫杉醇等一線治療藥物後，較之安慰劑+曲妥單抗+多西紫杉醇治療。

其中位總生存期延長了 15.7 個月（中位總生存期 56.5 個月 vs 40.8 個月），APHINITY 研究發現與曲妥珠單抗單藥相比，帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗中會降低 19% 的浸潤性乳腺癌風險。

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目前帕妥珠單抗已經成為Her2 陽性乳腺癌患者全療程的用藥選擇，術前新輔助、術後輔助、晚期治療都可以用。

2018 年，我國國家藥品監督管理局批准了帕妥珠單抗注射液進口註冊申請，但是在適應症方面僅批准其聯合曲妥珠單抗和化療用於具有高復發風險的 Her2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

五、曲妥珠單抗 DM1 偶聯物（TDM1）

曲妥珠單抗這座裡程碑雖有缺陷，卻是不可撼動的存在，那麼能不能讓它變得更完美一些呢？2013 年，T-DM1 問世，它是新型的抗體-藥物偶聯物, 猶如升級版的曲妥珠單抗，生物活性與其類似，卻可以特異性的將強效抗微管藥物 DM1 釋放至 Her2 過表達的癌細胞內，使癌細胞被溶酶體吞噬並促進凋亡。

EMILIA 研究證實 T-DM1 相對於拉帕替尼聯合卡培他濱可延長 4 個月的總生存期（29.9 個月 vs25.9 個月），使用曲妥珠單抗為基礎的方案治療不到 12 個月便復發的患者，可選用 T-DM1 作為一線治療用藥；TDM4450 g 研究發現 T-DM1 相對於曲妥珠單抗聯合紫杉醇可延長近 5 個月的無進展生存期（14.1 個月 vs9.2 個月）。

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FDA 批准其用於治療已經接受過曲妥珠單抗和一線紫杉烷類化療無效的 HER2 陽性乳腺癌患者，T-DM1 作為第一個成功上市的藥物與抗體偶聯物，不僅獲得了良好的治療效果，毒性反應也較少，患者更能耐受。

FDA 於 2019 年 5 月新增適應症：可單藥用於 Her2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

六、來那替尼（Neratinib）

有研究指出，HER2 陽性轉移型乳腺癌復發的高危時間是經曲妥珠單抗治療後 12 個月內。而 2017 年上市的來那替尼，成功解決了這一棘手的難題。

它是一種口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，通過阻止 HER1，HER2 和 HER4 信號通路轉導，達到抗腫瘤目的，可謂是目前靶向治療乳腺癌中靶點最多的靶向藥了。

ExteNET 研究將來那替尼用於已完成標準曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進展但存在高危因素的乳腺癌患者，與安慰劑相比，5 年總體無侵襲性疾病生存率分別為 90.2% 和 87.7%，平均無侵襲性疾病生存期分別為 56.5 個月和 55.2 個月，存在 1.3 個月的優勢，目前該研究的中位隨訪時間僅為 5 年，尚未到達終點。

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FDA 已批准其上市，用於已完成標準曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進展但存在復發高危因素的乳腺癌患者，以進一步降低癌症復發的風險。至此，來那替尼成為首個經 FDA 批准的「強化輔助治療」用藥。

七、吡咯替尼（Pyrotinib）

最新的乳腺癌 Her2 靶向藥是吡咯替尼，是一種口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時具有抗 EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性，也被稱作口服赫賽汀，於 2018 年上市，值得驕傲的是，該藥為我國自主研發的創新藥。

吡咯替尼憑藉 II 期臨床的數據被有條件批准上市。該 II 期研究結果顯示，吡咯替尼+卡培他濱組相比拉帕替尼+卡培他濱組客觀反應率顯著提高（78.5% vs 57.1%），中位無進展生存期顯著延長（18.1 vs 7.0 個月），疾病死亡風險降低 63.7%。吡咯替尼的耐受性也好於拉帕替尼。

在 ASCO2019 大會的會議摘要中，公布了吡咯替尼二線治療 Her2+乳腺癌患者的 III 期數據。在中國納入的 279 例既往接受過紫杉烷和曲妥珠單抗治療的 HER2+轉移性乳腺癌患者的分析結果：「吡咯替尼+卡培他濱組患者（n = 185）」的中位無進展生存期相比「安慰劑+卡培他濱組（n = 94）」顯著延長（11.1 vs 4.1 個月），客觀反應率顯著提高（68.6% vs 16.0%）。

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目前批准其與卡培他濱聯用於治療 Her2 陽性、既往未使用或使用過曲妥珠單抗、既往接受過蒽環類藥或紫衫類藥化療的復發或轉移性乳腺癌。

赫賽汀納入國內醫保，帕妥珠單抗被批准進口，國產吡咯替尼成功上市這一系列國內的醫療舉措不僅給我國的乳腺癌患者帶來了生命的希望，更是大大地降低了經濟負擔。

小結

自發現 Her2 基因到研發第一個有效藥物再到今天的多種藥物可選，已然過去了 1/3 個世紀，這其中的艱難險阻並不是一篇文章可以盡然敘述的，相關的臨床研究更是多如繁星。

本文僅選取意義重大的研究成果做介紹，歡迎讀者們補充討論，抗擊腫瘤的步伐依然在快速前進著，更多更好的靶向藥也正在研究中，使癌症成為慢性病的夢想指日可待。