2020年6月29日，美國國家食品藥品監督管理局（FDA）批准Pembrolizumab（中文名為帕博利珠單抗，商品名Keytruda，簡稱K藥）用於微衛星高度不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）用於不可切除或轉移性結直腸癌（mCRC）患者的一線治療。這是FDA首個批准單藥用於一線治療MSI-H /dMMR結直腸癌的PD-1抑制劑。
此次獲批是基於一項Ⅲ期，開放標籤，隨機，對照（對比化療）試驗結果（KEYNOTE -177，NCT02563002）。該研究論文於2020年12月3日發表在權威醫學雜誌《新英格蘭醫學期刊》(The New England Journal of Medicine，簡稱NEJM)。世界知名消化道腫瘤專家Axel Grothey教授受邀對此同期發表了特約述評：《新的標準治療-帕博利珠單抗治療晚期MSI-H結直腸癌》。
Axel Grothey，M.D.曾擔任NCI結腸癌工作組組長，腫瘤醫學臨床試驗聯盟消化道腫瘤委員會副會長，《NEJM》等權威期刊特約撰稿人。
背景
大量臨床研究已證明程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑對既往接受過治療的微衛星高度不穩定型（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）腫瘤有臨床益處（2017年5月，K藥被FDA批准用於後線治療MSI-H/dMMR泛實體瘤患者；2018年7月，O藥+Y藥獲批用於後線治療MSI-H/dMMR結直腸癌患者）。但是在MSI-H-dMMR晚期或轉移性結直腸癌一線治療中，PD-1抑制劑和化療的療效比較尚未明確。
試驗方案
患者篩選
受試者納入標準：年齡≥18歲，並且當地研究者通過影像學評估證實，患者患MSI-H-dMMR Ⅳ期結直腸癌，且根據RECIST 1.1版，有可測量病變；ECOG體能狀態評分為0分或1分；有充足的器官功能；本試驗允許患者接受過針對結直腸癌的輔助化療，但前提是完成時間距離隨機分組至少6個月。
試驗設計和治療
這項國際多中心、開放標籤、Ⅲ期試驗：研究者以1∶1的比例將患者隨機分組，兩組分別接受每3周1次，每次200 mg帕博利珠單抗靜脈給藥，或者在隨機分組前3日內由研究者選擇的化療方案。所有化療方案均每2周一個周期，可選擇的化療方案如下：
（1）mFOLFOX6方案：靜脈給藥，奧沙利鉑（85 mg/m2在第1天進行2小時輸入）、亞葉酸（400mg/m2第1天進行2小時輸入）和5-氟尿嘧啶（第1天給予400 mg/m2，隨後2天給予1200 mg/m2，即46～48小時期間總共連續輸入2400mg/m2）；
（2）mFOLFOX6+貝伐珠單抗（靜脈給藥，第1天5 mg/kg）方案；
（3）mFOLFOX6+西妥昔單抗（靜脈給藥，第一次400 mg/m2劑量2小時輸入，之後以250 mg/m2劑量進行每周一次，每次1小時輸入）方案；
（4）FOLFIRI方案：靜脈給藥，包括伊立替康（180 mg/m2在第1天進行30～90分鐘輸入），亞葉酸（400 mg/m2劑量在第1天進行30～90分鐘輸入），5-氟尿嘧啶（第1天推注400 mg/m2，隨後2天每日給予1200 mg/m2，即在46～48小時期間連續輸入總共2400mg/m2）；
（5）FOLFIRI+貝伐珠單抗（貝伐珠單抗劑量與上述mFOLFOX6方案相同）方案；
（6）FOLFIRI+西妥昔單抗（西妥昔單抗的劑量與上述mFOLFOX6方案相同）方案。
注意事項：研究者選擇的聯合化療方案是在隨機分組前確定。治療持續至最多35次帕博利珠單抗治療或者持續至疾病進展、出現無法接受的毒性作用、發生疾病或者醫師或患者決定退出試驗。
本試驗利用交互式語音應答系統和綜合網絡應答系統集中進行隨機分組。化療組患者發生疾病進展（根據RECIST 1.1版定義，並由不知曉分組結果的獨立中央審核員確認）後，可根據研究者的意見跨組接受帕博利珠單抗治療（最多35次治療）。本試驗允許根據研究者的意見進行根治性轉移灶切除術，聯合或不聯合原發腫瘤切除術（如果之前未行原發腫瘤切除術）。
檢測與療效評估
錯配修復狀態在當地通過免疫組化分析結果確定（分析DNA錯配修復蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），並根據不表達MMR蛋白歸類為dMMR。MSI-H狀態在當地通過聚合酶鏈反應（PCR）分析結果確定。在分析的3～5個位點中，至少有2個等位基因發生改變，則將腫瘤歸類為MSI-H。本試驗在第9周及之後每9周一次通過盲法獨立集中審核方式，根據RECIST 1.1版評估腫瘤緩解情況。疾病進展經過集中影像學確認。隨訪期間每9周評估1次患者生存情況。研究者在整個試驗期間及停止治療後30日評估不良事件（在停止治療後90日評估嚴重不良事件），並根據美國國立癌症研究所《不良事件通用術語標準》（CommonTerminology Criteria for Adverse Events）4.0版進行分級。
研究終點
兩個主要終點：無進展生存期PFS（從隨機分組至首次疾病進展[根據RECIST 1.1版集中審核]或任何原因死亡的時間）和總生存期OS（從隨機分組至任何原因死亡的時間）。
次要終點包括根據RECIST 1.1版，通過集中審核確定的總體緩解（完全緩解CR或部分緩解PR）和安全性。探索性終點包括根據RECIST 1.1版，通過集中審核確定的緩解持續時間DoR（從首次完全緩解或部分緩解至首次疾病進展的時間）。
統計學分析
有效性在意向治療人群評估，該人群包括接受隨機分組的所有患者。安全性在實際治療人群中評估，該人群包括接受隨機分組並接受至少1次（劑）試驗藥物治療的患者。
（1）研究者使用Kaplan-Meier方法估算無進展生存期和緩解持續時間。
（2）利用Maurer和Bretz的圖形方法，在2.5%的單側α水平嚴格控制兩個主要終點和期中分析的Ⅰ型錯誤率。利用Lan-DeMets（O' Brien）α消耗函數構建組序列界值，從而控制Ⅰ型錯誤率。
（3）經過計算得出，在帕博利珠單抗與化療相比的優效性分析中，本研究將以約98%的統計學功效，在1.25%的單側α水平檢測出無進展生存期0.55的風險比。在無進展生存期方面，對於帕博利珠單抗與化療相比的優效性，預設的P值界值為P=0.0117。
試驗結果
患者特徵
從2016年2月11日至2018年2月19日，23個國家192個研究中心的共計852例患者接受了篩選，307人被隨機分配接受帕博利珠單抗治療（153例患者）或化療（154例患者），其中11例患者被隨機分配至化療組後未開始試驗治療。
患者中位年齡為63歲（24～93）；209例患者（68%）右側結腸患腫瘤，153例（50%）新診斷為結直腸癌，77例（25%）患BRAF V600E突變型結直腸癌（見表1）。在2020年2月19日這一數據截止日期，中位隨訪期（從隨機分組至數據截止）為32.4個月（24.0～48.3）。
帕博利珠單抗組153例患者和化療組143例患者接受了至少1次試驗治療（實際治療人群）。帕博利珠單抗組和化療組的中位治療持續時間分別為11.1個月（0～30.6）和5.7個月（0.1～39.6）。帕博利珠單抗組共計57例患者完成了35次治療；帕博利珠單抗組2例患者和化療組6例患者仍在接受治療。兩組的人口統計學特徵和基線特徵（包括既往接受輔助或新輔助治療的情況）總體而言達到良好平衡。
表1. 基線人口統計學和患者特徵
*表中列出的數據為意向治療人群的數據（由於捨入，百分比總計可能不是100）
† 11例患者單獨接受了mFOLFOX6（5-FU、奧沙利鉑和亞葉酸）治療，64例接受了mFOLFOX6+貝伐珠單抗治療，5例接受了mFOLFOX6+西妥昔單抗治療，16例單獨接受了FOLFIRI（5-FU、伊立替康和亞葉酸）治療，36例接受了FOLFIRI+貝伐珠單抗治療，11例接受了FOLFIRI+西妥昔單抗治療。
‡ ECOG體能狀態評分0分表示活動能力完全正常。
§ 微衛星高度不穩定（MSI-H）狀態在當地通過PCR或免疫組化方法確定。
¶ 如果原發腫瘤在左側和右側均有，則將腫瘤部位歸類為其他。
‖ 復發定的義為首發癌症發生後≥6個月發生繼發性結直腸癌。
**本試驗納入了3例同時有BRAF V600E突變和KRAS或NRAS突變的患者。
†† 如果無BRAF V600E、KRAS和NRAS突變，以及如果至少一個突變狀態為不確定或缺失，或者BRAF突變類型並非BRAF V600E，則定義為患者的BRAF、KRAS和NRAS無法評估。
主要終點
帕博利珠單抗組和化療組的mPFS分別為16.5個月（95% CI，5.4～32.4）和8.2個月（95% CI，6.1～10.2）。結果達到了帕博利珠單抗與化療相比的預設優效性標準（風險比，0.60；95% CI，0.45～0.80；P=0.0002）（見圖1）。在帕博利珠單抗組中，12個月和24個月時無進展生存的患者百分比估計分別為55.3%（95% CI，47.0～62.9）和48.3%（95% CI，39.9～56.2），化療組分別為37.3%（95% CI，29.0～45.5）和18.6%（95% CI，12.1～26.3）。
圖1. MSI-H-dMMR轉移性結直腸癌患者的無進展生存期
圖中顯示的是微衛星高度不穩定型（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）結直腸癌患者的無進展生存期的Kaplan-Meier估計值。此項分析在意向治療人群中進行。短線表示在最後一次影像學評估時刪失的數據。無進展生存期由不知曉分組結果的獨立中央審核員根據RECIST 1.1版判定。圖中顯示的P值達到了帕博利珠單抗與化療相比的預設優效性標準（P=0.0117）。
鑑於違反比例風險假設，研究者對限制平均生存時間進行了分析。在帕博利珠單抗組和化療組中，24個月隨訪後無進展生存期的估計限制平均生存時間分別為13.7個月（95% CI，12.0～15.4）和10.8個月（95% CI，9.4～12.2）。在檢驗的各關鍵預設亞組中，帕博利珠單抗組的無進展生存期均超過化療組（見圖2）。
圖2. MSI-H-dMMR轉移性結直腸癌患者關鍵亞組的無進展生存期
圖中顯示的是在意向治療人群的預設亞組中，與化療組相比，帕博利珠單抗組無進展生存的風險比。本試驗利用Cox比例風險模型（通過Efron方法處理打結數據）評估了組間治療差異大小。ECOG體能狀態評分範圍為0～5分，評分較高表示失能較嚴重。
影像學緩解
帕博利珠單抗組和化療組的總體緩解ORR率分別為43.8%（95% CI，35.8～52.0）和33.1%（95% CI，25.8～41.1），完全緩解率CR分別為11%和4%（詳見表2）。帕博利珠單抗組發生疾病進展的患者百分比高於化療組（29.4%vs. 12.3%）。帕博利珠單抗組9例患者和化療組19例患者無法評估最佳緩解情況或未進行影像學評估。
表2. 帕博利珠單抗在意向治療人群中的抗癌活性
* 總體緩解的定義為經證實的完全緩解或部分緩解。百分比的分母為意向治療人群的患者，該人群包括接受隨機分組的所有患者。無法評價、無評估結果或者未開始任何治療（化療組11例患者）的患者未被排除出這一分析。
† 由於捨入，百分比總計可能不是100。
‡ 這一類別包括未進行基線後影像學評估的患者。
§ 對於刪失數據，我們利用Kaplan-Meier方法計算持續時間。加號表示截至最後一次評估時未發生疾病進展。NR表示未達到。
緩解持續時間
在24個月時達到完全緩解或部分緩解的患者中，帕博利珠單抗組83%的患者和化療組35%的患者的緩解仍持續。帕博利珠單抗組的中位緩解持續時間未達到（2.3+～41.4+，「+」號表示在最後一次評估時疾病無進展），而化療組為10.6個月（2.8～37.5+）。帕博利珠單抗組14例患者（9%）和化療組13例患者（8%）在初次治療期間接受了根治性手術。
總生存期
在數據截止時，總生存期數據仍在不斷累積；總生存期的最終分析需要觀察到190起死亡事件，數據截止時已發生125起（帕博利珠單抗組56例患者和化療組69例患者已死亡）。獨立數據監察委員會建議試驗繼續，並且未對總生存期的最終分析做出更改，即仍然在190例患者死亡之後或第二次期中分析後12個月進行最終分析。跨組是評估總生存期時需要考慮的一個因素。在數據截止時，化療組154例患者中的56例（36%）已在確認疾病進展後跨組接受帕博利珠單抗治療。化療組還有另外35例患者在本試驗之外接受了抗PD-1或抗程序性死亡受體配體1（抗PD-L1）治療，因此意向治療人群中的有效跨組率（跨組接受抗PD-1或抗PD-L1治療）達到59%。
安全性
帕博利珠單抗組153例患者中的149例（97%）和化療組143例患者中的142例（99%）發生了不良事件（見表3）。帕博利珠單抗組86例患者（56%）和化療組111例患者（78%）發生了3級或更高級別的不良事件，其中最常見的事件包括中性粒細胞計數減少（0 vs. 17%）、中性粒細胞減少症（0 vs. 15%）和腹瀉（6% vs. 11%）。
帕博利珠單抗組21例患者（14%）和化療組17例患者（12%）因不良事件停止治療。帕博利珠單抗組6例患者（4%）和化療組7例患者（5%）發生了5級不良事件。帕博利珠單抗組122例患者（80%）和化療組141例患者（99%）發生了研究者歸因於治療的不良事件。兩組分別有33例患者（22%）和94例患者（66%）發生了3級或更高級別的治療相關事件，包括化療組1例死亡。
帕博利珠單抗組47例患者（31%）和化療組18例患者（13%）發生了免疫介導的不良事件和輸液反應。兩組分別有14例患者（9%）和3例患者（2%）發生了關注的3級或4級事件（表3）；帕博利珠單抗組最常見的是結腸炎（3%）和肝炎（3%），化療組最常見的是輸液反應（1%）和重度皮膚反應（1%）。本試驗未觀察到免疫介導的5級不良事件。
表3. 實際治療人群中的不良事件
* 實際治療人群包括接受隨機分組並接受至少1次試驗治療的所有患者。PPE表示掌蹠感覺喪失性紅斑症候群。
† 報告的是發生於任一組中至少10%患者的不良事件。報告的是這些事件中的3級或更高級別事件。
‡ 中性粒細胞減少症是對中性粒細胞計數減少得出的臨床診斷。
§ 關注的不良事件（免疫介導的不良事件和輸液反應）來自申辦方設定的術語列表（不論研究者是否將其歸因於任何試驗治療）。報告了關注的所有不良事件。
結論與討論
這項隨機3期試驗表明，在MSI-H-dMMR轉移性結直腸癌患者中，帕博利珠單抗一線治療在無進展生存期方面優於化療：
（1）影像學緩解與之前MSI-H/dMMR腫瘤研究的結果一致，即使用帕博利珠單抗或其他免疫檢查點抑制劑後的完全緩解率（CR）高於使用化療後的完全緩解率。
（2）在無進展生存期Kaplan - Meier曲線初次交叉後，帕博利珠單抗和化療的曲線明顯分離，表明帕博利珠單抗產生有意義的遠期獲益。此外，在違反比例風險假設的情況下，療效可能隨著時間推移變化，因此評估療效時必須考慮多個因素，包括無進展生存的風險比、中位無進展生存時間、隨時間推移的無進展生存率和限制平均生存時間，從而反映總體數據。在此試驗中，這些因素的差異均表明帕博利珠單抗優於化療。
（3）本試驗還提供了在MSI-H-dMMR轉移性結直腸癌患者中，一線治療採用單獨化療或化療+貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯合治療的無進展生存期前瞻性數據。研究者在各關鍵亞組中均觀察到臨床獲益，這為之前的數據提供了支持，即帕博利珠單抗單藥治療對MSI-H/dMMR實體瘤有益。
（4）觀察結果中約1/3患者的腫瘤位於左側結腸，這凸顯出對所有結直腸癌，而不僅僅是右側結直腸癌，進行MSI-H/dMMR檢測的重要性。
（5）雖然大比例MSI-H/dMMR腫瘤是遺傳性的，但由於未取得關於生殖細胞系檢測的知情同意，因此我們無法確定與散發腫瘤相比，遺傳腫瘤對PD-1抑制劑療效的影響，需要在未來研究中評估在這一患者人群中，遺傳性dMMR對PD-1抑制劑療效的影響。
（6）本試驗中的帕博利珠單抗安全性與帕博利珠單抗治療多種腫瘤時觀察到的安全性一致。除了免疫介導的不良事件和與輸液相關的不良事件之外，化療組的3級或更高級別不良事件較多，包括1例與治療相關的死亡。
（7）雖然本試驗達到了帕博利珠單抗與化療相比的預設優效性標準，但未報告總生存期。獨立的數據監察委員會建議總生存期數據繼續設盲，並持續至發生總生存期最終分析所需的190例死亡，或持續至最後一次數據審核後12個月。如果帕博利珠單抗在任何一個主要終點方面優於化療，則認為本試驗成功。
綜上所述，該試驗數據代表著以生物標誌物為指導（MSI-H/dMMR）的結直腸癌靶向治療研究方面，我們又邁進了一步。帕博利珠單抗與化療相比顯著延長了無進展生存期，且與治療相關的不良事件較少。因此，對於MSI-H-dMMR轉移性結直腸癌患者，應考慮將PD-1抑制劑作為初始治療方案。
特約述評
在過去的5到10年中，沒有什麼療法比免疫檢查點抑制劑更能改變現在癌症的治療方式了。
雖然編碼錯配修復蛋白的基因發生胚系突變是Lynch症候群的標誌，但通過免疫組織化學分析確定的錯配修復缺陷（dMMR）表型在散發（非家族遺傳）的實體瘤中更為常見。這種缺陷表型本身會導致高度的微衛星不穩定性（MSI-H），並可通過PCR或NGS檢測到。
在結直腸癌中，有4％～5％的轉移性晚期患者表現出MSI–H/dMMR,，尤其是在女性患者，或腫瘤起源於右側腸道患者，亦或同時發生BRAFV600E突變的患者當中，發生率更高。大量的非隨機對照研究表明，MSI-H/dMMR癌症患者對免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）的治療敏感，當然也包括CTLA-4 抗體。
因此，早在2017年PD-1抗體Pembrolizumab就獲得了FDA批准用於MSI-H/dMMR實體瘤患者的解救（後線）治療。相反，對於微衛星穩定，錯配修復機制完好的（MSS–pMMR）轉移性結直腸癌患者，迄今為止尚無令人信服的免疫檢查點抑制劑獲益。
在本期雜誌中，T.André等人發表了大家期待已久的KEYNOTE-177試驗中期分析結果。該試驗將Pembrolizumab單藥比對單獨化療或化療+貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯合治療用於MSI-H/dMMR晚期結直腸癌的一線治療。
該研究表明，作為主要研究終點之一，Pembrolizumab的mPFS是化療的兩倍以上。值得一提的是，該試驗允許患者從化療組交叉過渡到Pembrolizumab治療。而實際上，化療組的患者中有高達59％的患者在治療過程中接受了Pembrolizumab的治療。可以想像，如此高的交叉率可能會使另一個主要終點總生存期（OS）更加難以實現顯著差異。
試驗中，Pembrolizumab治療也比化療表現出更高的客觀緩解率ORR（43.8％ vs 33.1％）和更持久的緩解時間，這種現象在免疫原性高的瘤種中均有發現。Pembrolizumab治療組完全緩解（CR）患者的百分比同樣高於化療組（11.1％vs. 3.9％），並且有證據表明，常規的成像可能會低估實際CR患者的數量，因為免疫檢查點抑制劑治療後的殘留病灶中通常沒有檢測出任何存活的腫瘤細胞。
除了更好的療效外，與化學療法相比，Pembrolizumab治療組還具有更少的毒性作用和更好的長期生活質量。這些數據足已將Pembrolizumab確立為MSI-H/dMMR患者一線治療結直腸癌的新標準。
但是KEYNOTE-177試驗的另一些結果也值得仔細研究：
（1）在最佳療效反應評估中，Pembrolizumab治療組出現PD的患者要多於一線化療組（29.4％和12.3％）。正如Kaplan–Meier曲線所示，接受Pembrolizumab治療的患者前期表現較差，這種情況一直持續到治療約6.5個月後才有所改善。超過此時間，Pembrolizumab組就顯示出更持久的獲益效果，在其他PD-1抗體治療胃腸道腫瘤的試驗中也觀察到這種現象。
（2）MSI-H/dMMR人群中尚未明確有哪些亞型對免疫檢查點抑制劑的治療無反應。先前的研究表明，在MSI-H–dMMR癌症中，腫瘤突變負荷（TMB）可以用作預測指標。高TMB的患者可能對免疫治療更敏感。也有相應的研究表明，不同個體錯配修復缺陷的形式及MMR蛋白的表達模式對TMB的影響隨腫瘤的發生發展而變化。
最近的很多研究表明，動態監測腫瘤DNA水平可以鑑定出對免疫檢查點抑制劑耐藥的患者。對於免疫治療後疾病快速進展的患者，可以考慮與Pembrolizumab聯合使用化療或其他檢查點抑制劑（例如CTLA-4抗體）的策略。[評估MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌一線化療（聯用或不聯用阿替利珠單抗，NCT02997228）或納武利尤單抗治療（聯用或不聯用伊匹單抗，NCT04008030）的隨機3期研究正在進行中。
然而，考慮到帕博利珠單抗單藥治療對於大多數患者的長期臨床益處，我們必須仔細考慮這些聯合治療的附加毒性作用]
（3）KEYNOTE-177試驗令人驚訝的發現之一是RAS突變癌症患者在Pembrolizumab的治療中沒有比從化療中獲益更多。儘管在先前的非隨機研究中，RAS突變與免疫檢查點抑制劑活性降低無關。
最後，免疫療法在結直腸癌中的最終目標是找到針對MSS/pMMR癌的積極治療方法，該方法將解救更多的晚期結直腸癌患者。對於MSI-H/dMMR結直腸癌的治療，與化學療法相比，免疫治療相關的緩解反應更持久，具有更好的安全性和更好的改善患者的生活質量。
參考文獻
1.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-first-line-treatment-msi-hdmmr-colorectal-cancer
2.André T, ShiuK-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advancedcolorectal cancer. N Engl J Med 2020;383:2207-18.
3.Axel Grothey, M.D.Pembrolizumab in MSI-H–dMMR Advanced Colorectal Cancer-A NewStandard of Care.N Engl J Med 2020;383:2283-85.
本文來自VIP說，作者Keanu。