人如何知道腸癌精準治療、科學用藥?MSI/MMR基因檢測告訴你

晚期結直腸癌除了手術、放療外，藥物是必不可少的治療手段。通常情況下，晚期結直腸癌患者會經歷多線不同的用藥方案。

晚期結腸癌的一線治療用藥，通常情況是以化療藥為基礎的方案。耐藥或者不耐受之後，將改為二線方案，接下來三線方案，四線方案……

既然有這麼多種用藥選擇，那麼先用哪些後用哪些呢？其實大有講究。

確診為晚期結直腸癌後，首先要區分患者病情及身體狀況水平，經過一系列檢查後，患者可分為：適宜高強度治療和不適宜高強度治療的兩類，然後再選擇不同的用藥方案。

另外，基因檢測已被NCCN指南列入為一線治療前的步驟。晚期腸癌確診後，一線治療前，至少需要完成4個基因檢測BRAF、KRAS、NRAS、HER2擴增（各自檢測或作為二代基因測序[NGS]的一部分，NTRK也可以作為檢測的一個基因），還要確定腫瘤的MMR或MSI狀況。

什麼是MMR和MSI？

MMR基因是DNA錯配修復基因，它的表達缺失可引起DNA複製過程中錯配的累積，導致微衛星不穩定（MSI）的發生，約15% 的結直腸癌是經由MSI途徑引發的。

1997年，美國國家癌症研究所（NCI）在結直腸癌中制定了MSI的分級標準，並推薦使用5種特定的標記物進行微衛星的分級。

1、2個或2個以上的序列長度發生變異，則為MSI高度不穩定（MSI-H）；

2、1個位點發生變異，則為MSI低度不穩定（MSI-L）；

3、0個位點不穩定則成為微衛星穩定（MSS）。

此外，臨床實踐中一般都會默認MMR基因表達缺陷（dMMR）=高頻微衛星不穩定性（MSI-H），MMR基因表達正常（pMMR）=低頻微衛星不穩定性（MSH-L）或微衛星穩定（MSS），兩者一致率高達90%以上。

因此，也可以通過檢測MMR蛋白缺失來反映MSI狀態。

表1：MSI狀態檢測方法學比較

MSI檢測的臨床意義

// 指導化療用藥；

CPT-11治療中，UGT1A1*28等位基因的存在可導致伊立替康活性代謝產物SN-38的顯著增加，從而發生腹瀉/中性粒細胞減少的機率顯著增加，因此建議該基因純合型患者每3周最大輸注劑量降低至400mg。

接受氟尿嘧啶類藥物治療的患者，需要考慮DPYD的基因狀態，並根據突變狀態給予合適的藥物劑量。

//指導靶向、免疫治療用藥；

以KRAS、NRAS和BRAF的檢測結果為例，如果這三個基因均是野生型，可以推薦使用兩藥或三藥化療（5FU/奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康）±西妥昔單抗/帕尼單抗（左半結腸癌），患者PFS（ 無進展生存期）和OS（總生存期）均有受益，其他基因對應治療方案如下。

//幫助篩選林奇症候群；

林奇症候群（LS），是遺傳性結直腸癌相關的症候群中的一種，與EPCAM, MLH1,MSH2, MSH6和PMS2的胚系致病性突變相關，會增加結直腸癌等多種惡性腫瘤的風險增加，研究證實，由這些基因突變導致的結直腸癌佔總患者群體的2-4%。

針對LS個體，結腸癌的風險管理措施：

1、從20-25歲開始進行結腸鏡檢查（如果是MSH6致病性突變，可適當延遲結腸鏡檢查時間，如從30歲開始，如家族中有親屬罹患結腸癌）；

2、需早於被確診親屬發病年齡的10年開始結腸鏡檢查（如果最早的結腸癌患者早於25歲被確診，建議早於確診年齡的2-5年開始，每1-2年進行結腸鏡檢查）。

//判斷預後；

MSI-H是II期結直腸癌患者預後良好的一個標誌物。

1、PETACC-3研究結果顯示，右半結腸癌MSI-H發生率是左半的5倍；

2、無論左半還是右半，MSI-H患者有更好的RFS（無復發生存）；

3、在右半腸癌中，MSI-H的患者OS（總生存期）好於MSI-L/MSS患者，而左半腸中無上述表現；

4、對於II期左半結腸癌，MSI-H與MSI-L/MSS的RFS相似；而III期右半結腸癌，MSI-H的RFS明顯好於MSI-L/MSS患者。

如何提高MSI-H患者的治療效果？

這就離不開診+治兩手策略。

2017年7月31日和2018年7月10日，FDA基於CM142研究分別批准納武利尤單抗（Nivolumab，O藥）單藥及聯合低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（YERVOY，Y藥）用於治療氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後進展的 MSI-H/dMMR結腸直腸癌患者。

2020年6月29日，FDA基於KN177研究批准K藥單藥用於不可切除或轉移性MSI-H結直腸癌患者的一線治療。