結直腸癌患者必讀,接受靶向治療前需要檢測這些靶點

2020-12-05 癌度船長

一

結直腸癌與腫瘤靶向治療概述

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是目前全球常見的消化道惡性腫瘤之一。按國家癌症中心發布最新數據顯示，在我國常見的惡性腫瘤中，結直腸癌是我國第四大腫瘤，死亡率佔據癌症死亡的前五位[1]。

由於結直腸癌的早期診斷率並不高，大多數患者診斷時往往已經發生癌細胞轉移，多為晚期，預後不佳。傳統同病同治的治療手段忽略了患者個體間的差異，治療效果並不盡如人意。隨著對腫瘤認識的深入，尤其是近年來對腫瘤相關分子生物標誌物的研究深入以及應用的越來越廣泛，使得結直腸癌的治療從循證醫學邁向了精準醫學，有效提升了患者的獲益程度。

目前臨床上精準治療主要是根據腫瘤相關分子生物標誌物的檢測結果來選擇相應的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大程度的延長患者的5年生存率。分子靶向藥物治療已經成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，為結直腸癌患者帶來更高的生存獲益。目前針對結直腸癌靶向治療的藥物主要為抗EGFR單抗（西妥昔單抗和帕尼單抗）。多項研究證明，抗EGFR單抗靶向藥物的療效與RAS和BRAF基因類型密切相關。具體這些藥物的療效與不同基因突變之間究竟是什麼關係？小編為您一一道來。

二

KRAS、NRAS和BRAF基因型與靶向藥物療效的相關性

No.1

RAS與BRAF基因的概述

RAS與BRAF基因均為原癌基因，且其基因型分為野生型和突變型。同時，KRAS和NRAS是RAS原癌基因家族的重要成員,可以作為驅動基因,對腫瘤的發生、發展及預後均具有重要影響。在正常人體中RAS與BRAF基因通過Ras-Raf-Mapk信號通路來調控細胞的生長、分化和凋亡。當RAS與BRAF基因在內外誘因存在的情況下發生突變時，將持續活化該信號通路，從而使得細胞過度增殖，血管形成，最後導致結直腸癌腫瘤的發生與發展。

RAS家族HRAS、NRAS及KRAS三個致癌基因均屬於RAS GTPase家族。KRAS與NRAS基因突變後導致結合GTP水平上升，導致Ras-Raf-Mapk的持續激活。在結直腸癌中，KRAS和NRAS基因常出現上述外顯子基因中密碼子的突變，並且這些突變具有互斥性，這一點也提示RAS蛋白功能之間的冗餘性。而RAS家族的另一個成員HRAS，其突變在結直腸癌病例中不常發生。

經過眾多結腸癌研究基因組學的不斷的深入探索和臨床研究中精準醫學的發展,發現晚期結直腸癌治療中,RAS突變型患者對西妥昔單抗治療效果較差。而對於轉移性結直腸癌患者來說, KRAS基因突變是一種預測抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的明確的生物標誌物。對於存在KRAS基因外顯子2突變的結直腸癌患者對抗EGFR治療無明顯響應,若上述治療方案與包含奧沙利鉑在內的化療方案聯合使用時療效更差。

在一項於中國結直腸癌患者群體裡開展的名為TAILOR的III期臨床試驗[2-3]中，西妥昔單抗加奧沙利鉑,氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFOX-4)方案較FOLFOX-4方案單獨作為RAS野生型結直腸癌一線治療時，西妥昔單抗聯合化療方案具有更長的生存優勢。一項西妥昔單抗加FOLFOX方案較FOLFOX方案作為術後輔助治療III期結直腸癌隨機臨床試驗[4] ,結果表明：在FOLFOX化療方案加西妥昔單抗後，存在KRAS突變和BRAFV600E的結腸癌患者的預後較差，術後復發率更高。

可見，BRAF V600E基因的突變也是結直腸患者預後不良的因素之一,但臨床上單一使用BRAF抑制劑維羅非尼療效並不好。BRAFV600E突變這麼厲害，他到底是何方神聖呢？BRAFV600E突變是RAS家族突變外，結直腸癌細胞又一典型性突變。此外也有研究報導[5-6]轉移性結直腸癌BRAFV600E突變患者對帕尼單抗或西妥昔單抗單一療法並沒有獲得應有治療效果。

No.2

KRAS、NRAS與BRAF基因型與靶向藥物療效密切相關

靶向藥物的治療效果與RAS和BRAF基因的狀態密切相關。RAS與BRAF基因突變都會導致抗EGFR靶向藥物不起效果或者療效不佳。我們來看看結直腸癌患者中KRAS突變數據：研究表示，在結直腸癌患者中約30%～55%患者存在KRAS基因的突變，而約1%～6%患者為NRAS基因突變。研究表明，RAS野生型結直腸癌患者能夠從抗EGFR治療中獲益。美國國家癌症綜合治療聯盟（NCCN）已明確提出KRAS與NRAS基因的雙重野生型患者可使用EGFR抑制劑聯合化療。

2019年結直腸癌NCCN治療指南的更新中，增加了基於檢測生物標記物的的治療方法，除RAS外，還包括了BRAF+MEK、MSI-H/dMMR和NTRK融合靶點。BRAF基因在結直腸癌的突變率為8%～14％。NCCN指南更新中納入了針對BRAFV600E突變的結直腸癌患者進行聯合治療作為二線治療選擇，包括達拉非尼（BRAF抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）+西妥昔單抗或帕尼單抗（EGFR抗體），或康奈非尼（BRAF抑制劑）+考比替尼（MEK抑制劑）+西妥昔單抗或帕尼單抗。

三

KRAS、NRAS與BRAF基因突變檢測的臨床意義

既然RAS和BRAF基因檢測這麼重要，它的臨床意義也是理所應當的十分重大了。具體如下：

1）臨床上通過聯合檢測KRAS、NRAS與BRAF基因有無突變情況，可以篩選出抗EGFR靶向藥物治療有效果的結直腸癌患者。而RAS（KRAS、NRAS）和BRAF野生型基因的患者推薦使用抗EGFR的靶向藥物治療。真正實現腫瘤病人的個體化治療，以期達到延長患者生存期的目的。

2）根據RAS和BRAF基因有無突變可以判斷患者的預後。

結直腸癌的靶向治療已取得一定成果，通過臨床檢測可以篩選出相應的結直腸癌患者，實現患者的個性化治療。後續仍應深入探索參與結直腸癌發生、發展的信號通路及其基因改變，從而進一步優化靶向治療策略，使更多的晚期結直腸癌患者獲益。

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參考文獻

[1]Zheng, R. S., et al. "Report of cancer epidemiology in China, 2015." Zhonghuazhongliu za zhi [Chinese journal of oncology] 41.1 (2019): 19-28.

[2] FA Sinicrope et al.Association of DNA Mismatch Repair and Mutations in BRAF and KRAS With Survival After Recurrence in Stage III Colon Cancers : A Secondary Analysis of 2 Randomized Clinical Trials JAMA Oncol 3 (4), 472-480. 2017.

[3] Qin, S., et al. "LBA-05 First-line FOLFOX-4±cetuximab in patients with RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): the open-label, randomized phase 3 TAILOR trial." Annals of Oncology 27 (2016): ii141.

[4] Bokemeyer, C., et al. "Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study." Annals of oncology 22.7 (2011): 1535-1546.

[5] Maughan, Timothy S., et al. "Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial." The Lancet 377.9783 (2011): 2103-2114

[6] Pietrantonio, Filippo, et al. "Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis." European journal of cancer 51.5 (2015): 587-594.

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