在國內PD-1/PD-L1紛紛上市的今天，我們往往把PD-1單抗和PD-L1單抗視為同一種藥物。但是近期越來越多的研究數據和案例報導，提示這兩類藥物同宗但卻不能完全等同。近期在BMJ雜誌上就發表了這樣一個案例。患者在PD-1單抗耐藥的情況下立刻更換PD-L1單抗，病情迅速控制達到完全緩解
案例展示
1、患者就診情況
患者76歲男性，每年吸菸約50包。因3個月前進行性左髖疼痛入院檢查。
2、輔助檢查
左髖的MRI顯示左骨髖臼有6.1×5.6×7.5 cm的軟組織病變；髖臼軟組織腫塊活檢顯示，腺癌分化程度較差；高通量測序顯示無驅動基因突變。但腫瘤突變負荷高（23.16mut/Mb）；免疫組織化學法檢測PD-L1表達為0%；PET-CT檢查顯示，左肺高代謝腫塊，大小為4.3×3.5 cm，伴瀰漫淋巴結轉移。同時具有多發骨轉移。腦部MRI顯示無中樞神經系統受累；ECOG評分1分。
3、最終確診
晚期非小細胞肺癌，伴有瀰漫性淋巴結轉移、多發骨轉移 基因突變陰性
4、治療過程
1）骨轉移放療+全身化療，化療四次病灶反增大！
患者首先接受了胸椎和左髂骨轉移灶的姑息性放療，劑量是20Gy。同時於2016年8月開始了卡鉑和培美曲塞治療，在4周期化療結束後CT顯示疾病進展，出現了新的骨轉移和肺轉移病灶。
化療4周期出現新的轉移病灶
2）更換PD1單抗，病情控制，療效維持8個多月後疾病進展！
在標準化療無效的情況下，患者從2016年11月更換方案，開始進行免疫治療，採用PD1單抗納武利尤單抗O藥，3mg/kg，每隔一周的治療。治療3個月後複查PET-CT掃描顯腫瘤縮小，療效評價PR。
但在使用納武利尤單抗17周期時複查影像顯示左上葉肺部腫塊大小從2.3×1.9cm增加到3.3×2.4cm，21周期時增加到3.9×3.2cm。臨床判定患者出現疾病進展，PD1單抗出現耐藥！
3）患者體質差拒絕化療，更換PDL1單抗，迅速起效，6個月達到完全緩解！
由於患者體能狀態較差，ECOG評分為2分，患者拒絕二線化療治療。醫生出於假設，PDL1單抗能夠與CD80結合克服PD1單抗的想法，在綜合考慮下，於2017年8月為其更換了PDL1單抗阿替利珠單抗治療。奇蹟出現！患者症狀好轉，在使用6個月後複查CT提示病灶完全消失，已經達到完全緩解。
迄今為止，該患者已接受35周期的阿替利珠單抗治療，未發生任何與免疫相關的不良事件，並持續完全緩解。
分析切換有效的原因，PDL1-CD80可能是關鍵！
對於該案例的情況，作者在討論部分也進行了相關的理論闡述。其中有一點非常吸引人。作者提到，PD-L1抑制劑阻止PD-L1與其受體PD-1和CD80的結合。雖然CD80通常被認為是一種共刺激受體，但它也可能充當效應T細胞和記憶T細胞的負調節劑。而CD-80的過表達被認為是對PD-1抑制劑產生抗性的機制之一。
PD1單抗與PDL1單抗，分子之差，安全性立顯！
PDL1單抗保留PDL2功能，間質性肺炎發生率更低！
從分子機制上，PD1單抗阻斷了一切與PD1結合的受體及其通路功能，其中包含PD1-PDL2的結合。而該通路參與了免疫炎症的介導。一旦破壞，引發免疫反應。而PDL1單抗則很好地保留了PDL2的功能，維持了穩態，因此理論上會更加的安全。正如國內張曉實教授在某次採訪時講到，由於PD-1抑制劑直接作用於人體T細胞上的PD-1，使得T細胞重新獲得活力的同時也失去了調節其作用的開關，從而在機理上更容易引起相關的自身免疫反應。而PD-L1抑制劑由於不作用於人體T細胞，而作用於腫瘤細胞上表達的PD-L1，更具針對性，在機理上也更不易引起T細胞對正常組織的損傷。因此，PD-L1單抗在安全性方面可能更具優勢，PD-L1單抗的毒性反應可能會低於PD-1單抗。而這一理論安全性推測也得到了臨床數據的證實。以下兩個國外發表的META分析可佐證。
META分析一：一項META分析納入了2000-2016年23個免疫單藥的肺癌研究。從這些研究中，分析得出免疫相關性不良反應（irAEs）方面，PD1單抗有更高發生率的趨勢，（16% vs 11%，P=0.07）。另外，間質性肺炎（pneumonitis）的發生率，使用PD1單抗的患者要高於PDL1單抗治療，分別為4% vs 2%（P=0.01）。
META分析二：另一個研究分析了免疫單藥在2010-2016年19個肺癌免疫單藥實驗。結果顯示，PD1單抗的間質性肺炎總體發生率明顯高於PDL1單抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD1單抗發生3-5級肺炎的頻率也高於PDL1單抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。
期待更多的分子研究探討PD1和PDL1之間的區別，並導入臨床應用。該臨床案例也為患者治療山窮水盡時提供了一個用藥選擇！