雙免聯合機制互補,協同增效共拓前路——CTLA-4單抗與PD-L1單抗...

然後點右上角「…」菜單，選擇「設為星標」

導讀

新型抗腫瘤藥物的研發得益於研究者們對腫瘤生物學行為認知的不斷刷新。免疫治療掀起了腫瘤學發展長河的革命，新型藥物不斷問世，臨床方案不斷優化，患者福音不斷唱響。免疫檢查點抑制劑在多種實體瘤中都已有了成功的實踐，免疫+靶向、免疫+免疫等聯合方案和協同機制也在不斷被嘗試和探索。

其中，細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）單抗聯合程序性死亡受體-配體1（PD-L1）單抗的雙免疫療法前期已在非小細胞肺癌、黑色素瘤、結直腸癌、肝癌、膽道系統腫瘤等瘤種研究中顯示出曙光。

深刻認識藥物機制才能有助於在臨床實踐中更加安全、高效地應用好藥物，才能將優秀藥物的價值發揮極致。本文特邀東部戰區總醫院秦淮醫療區劉秀峰教授為我們解讀CTLA-4單抗與PD-L1單抗的協同增效作用機制。

腫瘤與免疫系統的博弈論——「腫瘤免疫編輯」學說

2002年，美國腫瘤生物學家Schreiber教授提出了「腫瘤免疫編輯」理論。利用該理論，我們可以巧妙地解釋免疫系統與腫瘤間的微妙關係。免疫編輯描述了腫瘤在免疫系統調控下最終發生免疫逃逸的過程。這是一個動態的過程，由免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸三個不同環節組成[1]。免疫檢查點在不同環節幹預T細胞活性，最終導致免疫逃逸。

大家所熟悉的免疫檢查點抑制劑主要靶點包括CTLA-4、程序性死亡受體-1（PD-1）和PD-L1。CTLA-4在淋巴結中下調T細胞激活；而PD-1和PD-L1在腫瘤微環境中抑制T細胞活性[2]。圖1顯示了抗腫瘤免疫反應的循環過程，每個周期包含了從腫瘤細胞抗原釋放到最終殺傷腫瘤細胞的7個主要步驟，而其中激活狀態的效應T細胞是全程中最關鍵的「武器」[3-4]。

圖1 抗腫瘤免疫反應過程

在T細胞激活階段（圖1步驟3），CTLA-4單抗與PD-L1單抗各司其職，其中CTLA-4單抗能夠通過解除抑制T細胞活化的信號，從而維持T細胞激活狀態。而PD-L1單抗則通過阻斷淋巴結中PD-L1與B7-1分子的相互作用，來增強 T細胞啟動與活化。

在效應階段（圖1步驟7），CTLA-4單抗解除腫瘤微環境中調節性T細胞（Treg細胞）的免疫抑制，而PD-L1單抗則阻斷PD-L1與PD-1的相互作用，重新激活受抑制的T細胞，使「復活」的效應T細胞迅速殺傷腫瘤細胞。下文將分別闡釋CTLA-4單抗和PD-L1單抗的角色、機制及關係。

CTLA-4單抗：解除雙「T」細胞抑制，持續激活核心「武器」

初始T細胞表面並不表達CTLA-4，而是在T細胞活化後才表達。在T細胞激活階段，活化後的T細胞表面表達的CTLA-4可與CD28競爭性結合配體 B7分子，從而降低T細胞活化水平，抑制T細胞增殖。如前所述，CTLA-4單抗則通過解除抑制T細胞活化的信號，從而維持T細胞的激活狀態[5]。隨後，激活狀態的T細胞經血管轉運至腫瘤微環境。

在效應階段，Treg細胞高表達CTLA-4，CTLA-4可通過競爭性結合B7分子，使效應性T細胞CD28分子的活化信號難以啟動；還可通過分泌和表達一系列分子，導致吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）上調，誘導效應T細胞凋亡並幹擾其代謝。如前所述，CTLA-4單抗在此階段則可通過阻斷Treg細胞上CTLA-4與B7分子的結合，從而解除腫瘤微環境中Treg細胞的免疫抑制，增強效應T細胞活性[6]。

PD-L1單抗：雙重阻斷PD-1與B7-1，優效減毒多元獲益

在免疫細胞長期效應中，腫瘤細胞的PD-L1與T細胞表面B7-1分子的結合會導致T細胞進入「疲憊」狀態，使T細胞功能逐漸衰退[7-8]。而PD-L1單抗則可通過阻斷腫瘤細胞的PD-L1與T細胞表面B7-1的結合，幫助T細胞長久維持抗腫瘤活性[9-10]。

圖2 PD-L1單抗維持T細胞活性

同時，PD-L1單抗並不阻斷與程序性死亡受體-配體2（PD-L2）的結合，不影響PD-L2與PD-1相互作用，由此可減少正常組織中的自身免疫反應，維持機體免疫自穩狀態，降低免疫相關不良事件（irAEs）發生風險。但PD-1單抗會同時阻斷PD-L2與PD-1的結合，導致平衡向與排斥性導向分子B（RGMB）結合偏移，使大量PD-L2與其第二受體RGMB結合，導致肺駐留T細胞擴增，增加自身免疫性肺炎發生風險[11-12]。

雙免聯合機制互補，協同增效共拓前路

圖3 CTLA-4單抗與PD-L1單抗協同抗瘤

綜上，在T細胞激活階段，CTLA-4單抗+PD-L1單抗協同發揮「點火」、啟動發動機的作用，促使效應T細胞持續快速激活、大量增殖，轉運至腫瘤微環境中。而在效應階段，CTLA-4單抗+PD-L1單抗協同解除了腫瘤細胞的免疫「剎車」作用，使高度活化、「滿血復活」的T細胞迅速殺傷腫瘤細胞。

CTLA-4單抗與PD-L1單抗兩者的關係，可類比為抗腫瘤戰爭中「政委」與「司令」的關係——CTLA-4單抗為「政委」，動員更多能抗腫瘤的「仁人志士」（激活T細胞）投入前線；PD-L1單抗則為「司令」，指揮前線「戰士」（效應T細胞）奮勇殺敵。「政委」與「司令」的聯合必然增加了戰役的成功率。同時，PD-L1單抗可維持正常組織中的免疫穩態，減少正常組織自身免疫反應，降低irAEs發生風險。

回歸到臨床，CTLA-4單抗和PD-L1單抗的協同機制無疑為臨床上的雙免疫聯合用藥提供了有力的基礎依據。兩者聯合併非簡單的「1+1」，理論上兩種藥物可相互配合協調，強有力地削弱腫瘤免疫逃逸，促進免疫系統殺傷腫瘤細胞。目前雙免疫療法已在非小細胞肺癌、黑色素瘤、結直腸癌、肝癌、膽道系統腫瘤等多種實體瘤研究中印證了良好療效。期待這樣的優秀組合方案能夠早日廣泛落地臨床實踐，早日使更多患者更大獲益！

專家簡介

劉秀峰

東部戰區總醫院秦淮醫療區腫瘤內科 副主任/主任醫師

CSCO 理事/副秘書長

CSCO 肝癌專家委員會秘書長

CSCO 膽道腫瘤專家委員會副主任委員

CSCO 胰腺癌專家委員會委員

參考文獻

[1] Vesely ,et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235.

[2] Boutros C, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13:473-486.

[3] Immunity. 2013;39:1-10.

[4] Eur J Cancer. 2016 Feb;54:139-48.

[5] Vasaturo A, et al. Front Immunol. 2013;4:417.

[6] Annu Rev Immunol. 2016 May 20;34:539-73.

[7] Shannon M. Kahan,etal.,Viruses. 2019 Feb; 11(2): 156.

[8] Day CL,et al.Nature. 2006 Sep 21;443(7109):350-4.

[9] Butte MJ,et al.Immunity. 2007 Jul;27(1):111-22.

[10] BoussiotisVA. et al. N Engl J Med 2016;375:1767-78.

[11] Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012 Dec 15;18(24):6580-7.

[12] Tabchi S,etal.,Curr Opin Oncol.2016 Jul;28(4):269-77.

僅供醫療專業人士參考

審批編號：CN-65138，有效期至2022-9-21

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

版權聲明

凡署名原創的文章版權屬《腫瘤瞭望》所有。歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有之內容須在醒目位置處註明「轉自《腫瘤瞭望》」