【新聞事件】：美國Incyte製藥公司今天披露，其選擇性的IDO抑制劑Epacadostat和默沙東抗PD-1單抗Keytruda聯合使用在一個早期臨床試驗中顯示良好的療效和安全性。這個1/2期臨床試驗有54例受試者，其中19個患者用於藥效學驗證且符合評價要求。這些患者是IIIB\IV期或復發的病人，包括黑色素瘤（7個）、腎細胞癌（RCC，5個）、移行細胞癌（TCC，2個）、非小細胞肺癌（NSCLC，2個）、子宮內膜腺癌（EA，個 ）、或頭部和頸部鱗狀細胞癌（SCCHN，1個）。但不包括之前採用抗PD-1或抗CTLA-4單抗治療的患者。結果發現這些晚期患者的總疾病控制率為79%（15/19），應答率分別為57%（黑色素瘤）、40%（RCC）、50%（TCC）、50%（NSCLC）、50%（EA）、和100%（SCCHN）。雖然實驗的樣本數較少，但應答率似乎高於二者單獨用藥的歷史數據，而且聯合用藥的耐受性良好，3級或以上的不良事件發生率較低。這是Incyte公司 首次披露其IDO抑制劑和PD-1抑制劑的驗證性臨床結果，包括47例可評價病例的更多結果將於本周五（11月6日）在第30屆癌症免疫學會年會上報告。
【藥源解析】：IDO全名吲哚胺2,3-雙加氧酶，是一種含亞鐵血紅素的單體酶，能催化L-色氨酸的吲哚環氧化裂解生成犬尿氨酸（kynurenine）。雖然IDO早在上世紀六十年代就被克隆，但直到近年才發現IDO對於免疫系統的調控也非常重要。IDO的高表達導致細胞局部的色氨酸耗竭，誘導T細胞停滯於G1期，從而抑制了T細胞的增殖。另一方面，IDO依賴性的色氨酸降解導致犬尿氨酸水平的提高，也誘導氧自由基介導的T細胞凋亡。第三，上調樹突狀細胞IDO的表達通過降解局部色氨酸而加強局部調節性T細胞（Treg）介導的免疫抑制，促使機體對腫瘤特異性抗原的外周免疫耐受。IDO已經成為抗腫瘤免疫療法最重要的小分子調控靶點，曾創造1.5億美元頭款的天價收購一個臨床前IDO抑制劑案例。
Incyte的Epacadostat是一種口服、強效、和選擇性的小分子IDO抑制劑。其單藥的開發目前處在2期臨床階段。由上圖所示，IDO在抗原提呈細胞尤其是漿細胞樣樹突狀細胞內高度表達，IDO通路通過抑制T細胞的活化下調機體的免疫能力。和其它免疫哨卡抑制劑（CTLA-4、PD-1和PD-L1）一樣，IDO是腫瘤逃逸免疫系統的重要機制之一。IDO和PD-1抑制劑的聯合用藥因此理論上也應該具有協同效應。事實上這是Incyte第二次報導Epacadostat和免疫哨卡抑制劑（Yervoy）聯合使用並顯示良好療效。下表是該臨床試驗數據明細。
*超過一次基線應答的評價和在應答之前停止治療或死亡的患者視作可評價患者。
腫瘤免疫療法可能是製藥工業當下最大的顛覆性發現。這其中既有免疫哨卡抑制劑Opdivo、Keytruda、和Yervoy，也包括還在臨床試驗階段的CAR-T細胞療法。但是PD-1/PD-L1抑制劑目前的總應答率還比較低（10-20%），CAR-T細胞療法也只在血液腫瘤顯示驚人療效，目前的免疫療法就象藥源剛剛評述的那樣象是「懷特兄弟的雛形飛機」，距離「治癒癌症」好比發展到今天的航天產業，還有很長的路要走。 這些顛覆性產品的改良將為下一輪突破累積經驗，而不同免疫療法的聯合是目前最可行也是最有效的方案之一。（生物谷Bioon.com）