平安觀點
國內PD-1/PD-L1單抗從研發進入商業化，將成為創新藥的標杆。①申報駛入快車道。NMPA先後批准上市了5款PD-1單抗，其中2款為進口(納武利尤單抗(Opdivo，BMS)、帕博利珠單抗(Keytruda，默沙東))，3款為國產(特瑞普利單抗(君實生物)、信迪利單抗(信達生物)、卡瑞利珠單抗(恆瑞醫藥))；另外3款PD-1/PD-L1單抗(替雷利珠單抗(百濟神州)、度伐魯單抗(Imfinzi，阿斯利康)、阿替利珠單抗(Tecentriq，羅氏))也已提交上市申請。②上市銷售業績喜人。截止2018年9月30日，Opdivo和Keytruda在國內市場的分銷收入分別為1.9億元(銷售逾2個月)和1.5億元(銷售逾1個月)；2019年上半年特瑞普利單抗銷售額約3.08億元(銷售逾4個月)；信迪利單抗2019年上半年的銷售額為3.316億元(銷售近4個月)；卡瑞利珠單抗2019年三季度的銷售額預計約為3億元(銷售逾2個月)。
海外市場經驗：先發優勢、大適應症、聯合用藥。①已形成競爭梯隊。已上市3個PD-1單抗(Pembrolizumab(Keytruda，默沙東)、Nivolumab(Opdivo，BMS)、Cemiplimab (Libtayo，賽諾菲/再生元))和3個PD-L1單抗(Atezolizumab(Tecentiq，羅氏)、Avelumab(Bavencio，默克/輝瑞)、Durvalumab(Imfinzi，阿斯利康))，2018年全球市場的總銷售額已超過150億美元，其中最早於2014年上市的Keytruda和Opdivo分別為71.71億美元和67.35億美元，已經成為全球前十大暢銷藥物，具有壓倒性的優勢。②先發優勢是核心驅動力，與多適應症特點相輔相成。PD-1/PD-L1單抗市場從2015年的15億美元快速增長至2018年的154億美元，但Keytruda和Opdivo始終佔據90%以上的銷售額佔比；Keytruda和Opdivo分別獲批了13個適應症(9個一線治療)和9個適應症(2個一線治療)；Tecentriq獲批了4個適應症(4個一線治療)；後續的Bavencio是3個適應症(2個一線治療)；Imfinzi是2個適應症；Libtayo是1個適應症(1個一線治療)。③大適應症是核心加速器。PD-1/PD-L1單抗獲批適應症涵蓋美國前五大癌症類型中的乳腺癌、肺癌、結直腸癌和黑色素瘤；Keytruda從落後者漸漸變成了領先者，競爭差異主要體現獲批適應症上：2014-15年Opdivo率先拿下黑色素瘤的一線治療，非小細胞肺癌的二線治療，但2016年Keytruda相繼成功拿下一線治療PD-L1高表達、鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌的適應症，2018年反超Opdivo，其中肺癌的銷售額貢獻率在50-60%之間，成為全球最暢銷的PD-1單抗。④聯合用藥也是護城河。2015年首個聯用療法Opdivo+Ipilmumab獲批一線治療黑色素瘤，之後獲批適應症逐年上升，僅2019年上半年就有5個獲批；羅氏憑藉旗下豐富的腫瘤單抗藥物，Tecentiq的聯合用藥方案率先拿下了一線治療小細胞肺癌和三陰性乳腺癌兩大適應症，有望後來居上。⑤並未採用低價競爭。已上市6款PD-1/PD-L1單抗的年均治療費用相差不大，在15-18萬美元之間，主要由於商業保險覆蓋率高，後上市也並未採用低價策略。
國內市場展望：研發三大經驗+市場推廣+生產工藝。①第一梯隊先發優勢已顯現，形成「4+4」格局。BMS、默沙東、阿斯利康和羅氏四家外企攜手君實生物、信達生物、恆瑞醫藥和百濟神州四家本土企業成為國內PD-1/PD-L1單抗市場的頭部企業，憑藉先發優勢將分享大部分蛋糕，後入企業只能在策略上進行差異化競爭。②大適應症是頭部企業競爭焦點。針對肺癌(佔近20%)、胃癌、結直腸癌、肝癌和乳腺癌五大適應症均有臨床試驗布局；肺癌適應症是繼先發優勢後的第二大裡程碑，吸引了8家頭部企業多個布局；肝癌適應症中恆瑞醫藥進度最快，已納入優先審評，美國也進入了Ⅲ期臨床，其餘6家也進入了臨床Ⅱ/Ⅲ期。③聯合用藥：大藥企側重挖掘自身產品線，生物科技公司積極尋求外部合作。頭部企業聯合用藥中後期臨床布局已佔50%以上，一方面可以增加臨床試驗的成功率，另一方面可以利用NMPA的有條件獲批和優先審評政策，加快獲批速度，搶佔市場(如卡瑞利珠單抗申請治療肝細胞癌)。④定價彈性和納入醫保：國產PD-1單抗可及性更高。贈藥援助前，納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗的售價較高，年費用超過了50萬元；特瑞普利單抗和信迪利單抗的售價相對較低，年費用分別為18.7和28.2萬元；贈藥援助後，特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗的年費用能降低至10萬元左右。贈藥援助計劃給予定價靈活性，還對未來醫保降價具有一定的抗壓能力。⑤市場銷售：專業的商業化隊伍是關鍵。恆瑞醫藥的銷售團隊逾1.2萬人，其中腫瘤管線銷售人員逾6000人，已覆蓋數千家醫院；而君實生物、信達生物和百濟神州3家生物科技公司正處於市場開拓階段，商業團隊分別約300-600人。⑥生產工藝：質量和成本是核心競爭力。4家本土頭部企業早已未雨綢繆，提前進行生產線的布局，未來產能計劃均達20000L-30000L；生產工藝也已均達到國際化標準，通過開發高表達量細胞株/自主研發細胞培養基，提高生產效率/降低生產成本。
投資建議
國內PD-1/PD-L1單抗從研發進入商業化，上市銷售業績喜人，將成為創新藥的標杆；借鑑海外市場先發優勢、大適應症、聯合用藥研發三大經驗，展望國內市場已形成的「4+4」格局，未來通過組建專業的商業化隊伍，制定彈性定價和快速納入醫保，確保產能釋放和生產工藝，將進一步鞏固第一梯隊的護城河。建議關注君實生物、信達生物、恆瑞醫藥和百濟神州。
風險提示
①新藥研發進展低於預期。可能存在臨床試驗進展不達預期，包括不達預設臨床試驗目標、出現預期外不良反應的風險。②政策落地進度低於預期。新藥註冊的審評力度和審批速度存在不確定性。③產業化和商業化進展低於預期。存在市場開拓與學術推廣未能有效獲得醫生及其患者認可的不確定性。
正文
一、國內PD-1/PD-L1單抗商業化開局喜人
自我們發布《PD-1/PD-L1元年，領先公司：搶先上市+聯合用藥》以來，國內PD-1/PD-L1單抗申報駛入快車道。我們借鑑海外PD-1/PD-L1單抗市場5年的商業化歷程，對國內PD-1/PD-L1單抗的未來商業化之路進行分析。
1.1 國內PD-1/PD-L1單抗從研發進入商業化
國內PD-1/PD-L1單抗市場已經從藥物研發階段進入藥物商業化階段。2018年6月15日，納武利尤單抗(Opdivo，BMS)獲得NMPA批准上市，成為國內首個獲批上市的PD-1單抗。在隨後短短的1年時間內，NMPA先後批准上市了5款PD-1單抗，其中2款為進口(納武利尤單抗(Opdivo，BMS)、帕博利珠單抗(Keytruda，默沙東))，3款為國產(特瑞普利單抗(拓益，君實生物)、信迪利單抗(達伯舒，信達生物)、卡瑞利珠單抗(艾立妥，恆瑞醫藥))。截止目前，另外3款PD-1/PD-L1單抗(替雷利珠單抗(百濟神州)、度伐魯單抗(Imfinzi，阿斯利康)、阿替利珠單抗(Tecentriq，羅氏))也已經向NMPA提交了上市申請。
1.2 國內PD-1/PD-L1單抗上市後業績喜人
隨著PD-1/PD-L1單抗在國內的陸續上市，銷售業績是檢驗這類創新藥物在國內市場前景的試金石。
根據納武利尤單抗(Opdivo，BMS)和帕博利珠單抗(Keytruda，默沙東)在國內的總代理商上海醫藥發布的報告，截止2018年9月30日，Opdivo和Keytruda在國內市場的分銷收入分別為1.9億元(銷售逾2個月)和1.5億元(銷售逾1個月)； 2019年上半年特瑞普利單抗(拓益，君實生物)銷售額約3.08億元(銷售逾4個月)，遠超預期(公司預期2019年特瑞普利單抗的銷售額為4-4.5億元)； 信迪利單抗(達伯舒，信達生物)2019年上半年的銷售額為3.316億元(銷售近4個月)； 卡瑞利珠單抗(艾立妥，恆瑞醫藥)2019年三季度的銷售額預計約為3億元(銷售逾2個月)。 基於PD-1/PD-L1單抗在國內市場銷售的良好開局，我們認為隨著更多同類產品的上市和更多適應症的獲批，PD-1/PD-L1單抗將成為國內創新藥市場的標杆。
二、海外市場經驗：先發優勢、大適應症、聯合用藥
歐美市場已上市的PD-1/PD-L1單抗共有6個，包括3個PD-1單抗和3個PD-L1單抗，其中最早於2014年上市的帕博利珠單抗(Keytruda，默沙東)和納武利尤單抗(Opdivo，BMS)已經成為全球前十大暢銷藥物。2018年全球市場上的PD-1/PD-L1單抗的總銷售額已超過150億美元。歐美市場PD-1/PD-L1單抗5年的商業化過程對目前國內PD-1/PD-L1單抗市場具有很大的借鑑意義。
2.1 海外市場PD-1/PD-L1單抗已形成競爭梯隊
自2014年帕博利珠單抗(Keytruda，默沙東)和納武利尤單抗(Opdivo，BMS)獲得FDA批准上市後，兩大PD-1單抗的銷售額快速增長，2018年這兩款單抗藥物的全球銷售額總計139.06億美元，其中Keytruda的銷售額為71.71億美元，Opdivo的銷售額為67.35億美元。
2016年至今陸續又有4款PD-1/PD-L1單抗藥物在歐美市場獲批，分別是Atezolizumab(Tecentiq，羅氏)、Avelumab(Bavencio，默克/輝瑞)、Durvalumab(Imfinzi，阿斯利康)和Cemiplimab(Libtayo，賽諾菲/再生元)。這4款藥物由於上市時間較短，獲批適應症較少，2018年的總銷售額為15.15億美元。從銷售額上看，Keytruda和Opdivo對其它PD-1/PD-L1單抗具有壓倒性的優勢。
2.2先發優勢是PD-1/PD-L1單抗商業化的核心驅動力
2.2.1先發優勢讓產品快速佔領市場
Keytruda和Opdivo早在2014年就已獲批上市，兩者的獲批間隔時間為3個月，而在1年半以後才迎來第3個同類產品(Atezolizumab(Tecentiq，羅氏))的獲批，留給Keytruda和Opdivo足夠的時間進行推廣和銷售。上市僅僅2年後(2016年)，Keytruda和Opdivo的銷售額分別增長到37.74億美元和14.02億美元，成為重磅炸彈藥物。
PD-1/PD-L1單抗市場從2015年的15億美元快速增長至2018年的154億美元，雖然市場蛋糕在極速變大，但Keytruda和Opdivo始終佔據90%以上的銷售額佔比。PD-1/PD-L1單抗先發優勢構建而成的護城河非常牢固，後續產品短期內無法跨越。
2.2.2 PD-1/PD-L1單抗的先發優勢與多適應症特點相輔相成
PD-1/PD-L1單抗是腫瘤治療中劃時代的產品，其目標是激活人體自身的T細胞發揮抗腫瘤作用而不針對具體癌症細胞，其多適應症的特點賦予巨大的市場潛力。PD-1/PD-L1單抗的先發優勢與多適應症特點相輔相成，一方面產品的先發優勢可以加快後續適應症的審評審批時間(安全性已獲得認可)，另一方面是先發優勢可以使產品在後續適應症開發方面投入更多的人力和財力。
從PD-1/PD-L1單抗獲得FDA批准的適應症上看，具有先發優勢的Keytruda和Opdivo分別獲批了13個適應症(9個一線治療)和9個適應症(2個一線治療)；Tecentriq獲批了4個適應症(4個一線治療)；後續的Bavencio是3個適應症(2個一線治療)；Imfinzi是2個適應症；Libtayo是1個適應症(1個一線治療)。
2.3大適應症是PD-1/PD-L1單抗商業化的核心加速器
由於先發優勢，Keytruda和Opdivo在銷售額上遙遙領先於其它競爭對手，但是對於這兩者之間的競爭也非常激烈。從Keytruda和Opdivo上市後的銷售業績可以發現，Keytruda從一個落後者漸漸變成了領先者，這其中的競爭差異主要體現在兩者獲批的適應症上。
根據2019年的美國癌症統計報告，美國最常見的前五大癌症類型為乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結直腸癌和黑色素瘤。在這五大癌症類型中，PD-1/PD-L1單抗目前獲批的適應症涵蓋了乳腺癌、肺癌、結直腸癌和黑色素瘤。
ü Keytruda PK Opdivo啟示
對黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌和三陰性乳腺癌這幾大適應症進行分析發現，Keytruda和Opdivo基本都有獲批，顯示產品出先發優勢能夠加速適應症的開發。
在2014-2015年，Opdivo在適應症獲批上壓制了Keytruda，包括率先拿下黑色素瘤的一線治療，非小細胞肺癌的二線治療，在銷售額上Opdivo穩穩領先Keytruda。
面對前期競爭失利，默沙東將希望寄託於非小細胞肺癌。2016年6月默沙東宣布Keytruda一線單藥治療PD-L1高表達(腫瘤陽性細胞比例≥50%)晚期非小細胞肺癌的KEYNOTE-024試驗達到主要終點(PFS和OS)。而在2016年8月，BMS宣布Opdivo一線單藥治療PD-L1陽性表達(PD-L1≥5%)晚期非小細胞肺癌的Checkmate-026試驗未達到主要終點(PFS)。Keytruda相繼成功拿下一線治療PD-L1高表達、鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌的適應症，覆蓋了EGFR/ALK突變陰性的所有stage Ⅳ的肺癌適應症。
據EvaluatePharma的數據，肺癌適應症對Keytruda的銷售額貢獻率在50-60%之間，這一大適應症的獲批給Keytruda的銷售額帶來質變，2018年成功反超Opdivo，成為全球最暢銷的PD-1單抗。
ü Tecentiq有望後來居上
另外，Atezolizumab(Tecentiq，羅氏)在各個大適應症上的布局逐漸完善，尤其是率先獲批一線治療三陰性乳腺癌和小細胞肺癌適應症，有望後來居上。
2.4聯合用藥將成為PD-1/PD-L1單抗商業化的護城河
PD-1/PD-L1單抗組合療法的臨床療效出色，隨著2015年首個聯用療法Opdivo+Ipilmumab獲批一線治療黑色素瘤，聯合療法的獲批適應症個數逐年上升，僅2019年上半年就有5個組合療法獲批，是2019年之前獲批之和。
對於腫瘤藥物管線完善的大公司而言，聯合用藥又是一個很大的護城河。比如羅氏憑藉旗下豐富的腫瘤單抗藥物，在失去先發優勢的情況下，Tecentiq的聯合用藥方案率先拿下了一線治療小細胞肺癌和三陰性乳腺癌兩大適應症，未來發展前景巨大。
2.5海外市場PD-1/PD-L1單抗商業化並未採用低價競爭
從美國市場的終端售價來看，已上市6款PD-1/PD-L1單抗的年均治療費用相差不大，在15-18萬美元之間，後上市的產品並未採用低價策略搶佔市場。主要由於海外市場商業保險覆蓋率高，患者大部分費用由保險公司承擔，對價格差異並不敏感，各大企業沒有動力去主動展開低價競爭策略。
三、國內市場展望：研發三大經驗+市場推廣+生產工藝
回到國內市場，我們借鑑海外PD-1/PD-L1單抗市場的商業化歷程對國內PD-1/PD-L1單抗的未來商業化之路進行分析。
3.1國內PD-1/PD-L1單抗第一梯隊的先發優勢已經顯現，形成「4+4」格局
國內已上市及正在進行中後期臨床試驗的PD-1/PD-L1單抗藥物多達有20個，包括13個PD-1單抗和7個PD-L1單抗。BMS、默沙東、君實生物、信達生物和恆瑞醫藥的PD-1單抗從2018年6月開始已陸續獲批上市，同時百濟神州的PD-1單抗以及羅氏和阿斯利康的PD-L1單抗正在進行上市申請，預計今年下半年能獲批。
參照海外市場PD-1/PD-L1單抗的商業化進程，大概率是BMS、默沙東、羅氏和阿斯利康四家外企攜手君實生物、信達生物、恆瑞醫藥和百濟神州四家本土企業成為國內PD-1/PD-L1單抗市場的頭部企業，形成「4+4」格局。頭部企業將會利用先發優勢分享未來國內PD-1/PD-L1單抗市場的大部分蛋糕，後入的企業只能在策略上進行差異化競爭。
3.2大適應症將是頭部企業競爭的焦點
根據國家癌症中心的數據，國內發病率最高的前五大癌症分別是肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌和乳腺癌。其中肺癌是我國發病率和病死率均排第一的癌症，佔整體癌症發病人數的近20%。按照世界衛生組織(WHO)的病理學分類，肺癌可分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。其中SCLC約佔肺癌的10-15%，NSCLC約佔肺癌的85%，可細分為腺癌(40%-50%)、鱗癌(30-40%)和大細胞癌(<10%)。
國內市場針對PD-1/PD-L1單抗的臨床研發策略是效仿海外同類產品，先從療效明確的小適應症(黑色素瘤/霍奇金淋巴瘤)入手，獲得NMPA批准上市後再向大適應症推進，加快藥物上市時間。國內頭部企業針對五大適應症的癌症類型均有臨床試驗布局，由於目前Ⅱ/Ⅲ期的數據均能進行有條件申請上市，所以主要羅列頭部企業的Ⅱ/Ⅲ期臨床數據。
從臨床試驗布局上看，君實生物是肺癌、肝癌、乳腺癌；信達生物是肺癌、肝癌、胃癌；恆瑞醫藥是肝癌、肺癌、胃癌、結直腸癌；百濟神州則覆蓋了肺癌、肝癌、胃癌及微衛星不穩定型或錯配修復缺陷型實體瘤(主要是結直腸癌)。外資藥企在國內的適應症布局也是以肺癌、肝癌、胃癌為主。
肺癌適應症，是PD-1/PD-L1單抗商業化路程中繼先發優勢後的第二大裡程碑，吸引了8家頭部企業在臨床試驗上的多個布局； 肝癌適應症，7家頭部企業均有布局，其中恆瑞醫藥的肝癌適應症已納入優先審評，美國也進入了Ⅲ期臨床，進度最快，其餘6家也進入了臨床Ⅱ/Ⅲ期； 胃癌適應症，BMS、默沙東、信達生物、恆瑞醫藥和百濟神州的臨床試驗均已進入臨床Ⅱ/Ⅲ期，結直腸癌有恆瑞醫藥和百濟神州進展靠前，乳腺癌主要是默沙東、君實生物和羅氏。 綜上所述，只有在肝癌方面恆瑞的進度較為領先，已進入優先審評，其它幾大適應症仍處於激烈的角逐中。
3.3聯合用藥：大藥企側重挖掘自身產品線，生物科技公司積極尋求外部合作
3.3.1聯合用藥療效佳，成為臨床試驗的主要布局方向
從海外市場來看，羅氏等大藥企利用旗下單抗藥物優勢，專注聯合用藥療法的開發，斬獲了4種腫瘤的一線治療方案，使其PD-L1單抗的市場份額逐年增加。而在國內，頭部企業憑藉旗下產品線廣的優勢，獲得更多的領先，比如恆瑞醫藥的PD-1單抗已經聯合阿帕替尼進行了針對多種腫瘤的臨床試驗，臨床療效遠高於單藥治療；由於卡瑞利珠單抗在肝癌臨床Ⅱ期中的優異療效，已被NMPA納入優先審評，同時FDA也批准了卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療肝癌的Ⅲ期臨床試驗。
從國內PD-1/PD-L1單抗的頭部企業主要中後期臨床進展來看，聯合用藥的布局已經佔據50%以上，已經成為各大藥企研發的重中之重。由於PD-1/PD-L1單抗的聯合用藥臨床療效非常好，一方面可以增加臨床試驗的成功率，另一方面可以利用NMPA的有條件獲批和優先審評政策，加快獲批速度，搶佔市場(如恆瑞PD-1單抗申請治療肝細胞癌)。而對於目前PD-1/PD-L1單抗研發落後的企業，聯合靶向小分子藥物和單抗藥物憑藉良好的療效在尚未獲批的適應症上獲得有條件申請上市將是一個彎道超車的好機會。
3.3.2聯合用藥趨勢中大藥企和生物科技公司的優勢各有千秋
對於大藥企，充分利用自身產品線的優勢，可以擁有更多聯合用藥組合的選擇。利用PD-1/PD-L1單抗與自身產品進行聯合用藥時，一方面可以加快推進速度，利於前期的臨床試驗；另一方面在後期定價方面可以擁有更大的自主權。
BMS的PD-1單抗聯合伊匹單抗用於肺癌、胃癌治療，聯合MLN2468治療胃癌，聯合BMS-986205治療膀胱癌； 羅氏的PD-L1單抗聯合貝伐珠單抗治療肺癌、肝癌； 阿斯利康的PD-L1單抗聯合曲美利木單抗治療肺癌； 恆瑞醫藥的PD-1單抗聯合阿帕替尼治療肝癌、肺癌，聯合BP102(貝伐珠單抗)治療結直腸癌、肺癌。 對於生物科技公司，主要是積極籌劃外部合作，推進PD-1/PD-L1單抗的全面發展。
君實生物先後引進了阿昔替尼(輝瑞)、白蛋白紫杉醇(石藥集團)、索凡替尼(和記黃埔)、貝伐珠單抗(華奧泰生物)、伏羅尼布(CM082，貝達藥業)、多納非尼(CM4307，蘇州澤璟生物)、IAP抑制劑(江蘇亞盛醫藥)等進行聯合用藥的臨床試驗； 信達生物除了聯合自身的IBI305(貝伐珠單抗)治療肺癌、肝細胞癌，引進了正大天晴的安羅替尼一線治療肺癌(22名患者的ORR達到72.7%)、微芯生物的西達本胺聯合治療結直腸癌、和記黃埔的呋喹替尼/索凡替尼治療實體瘤、Incyte的Pemigatinib(FGFR1/2/3抑制劑)治療膽管癌； 百濟神州除了利用自己的BTK抑制劑、PARP抑制劑與PD-1單抗聯合用藥治療B細胞惡性腫瘤、實體瘤，還引進了Mirati的Sitravatinib(RTKs抑制劑)、Bioalta的CTLA-4抑制劑。
3.4 定價彈性和納入醫保：國產PD-1單抗可及性更高
國內獲批上市的5種PD-1單抗均已公布了售價和贈藥援助計劃，納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗的售價較高，年費用超過了50萬元；特瑞普利單抗和信迪利單抗的售價相對較低，年費用分別為18.7和28.2萬元。如果能獲得贈藥援助的話，特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗的年費用較低，年費用能降低至10萬元左右。
國產的PD-1單抗售價要低於進口產品，如果療效無顯著差異的話，國產PD-1單抗的可及性更高。具體來看，君實生物的特瑞普利單抗的性價比較高，售價最低；信達生物的信迪利單抗的售價處於中間位置；恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗的定價較高，但是贈藥援助後價格可以降至較低水平。
本土公司主要是採用低價的銷售策略彌補商業化能力上的不足，而贈藥援助計劃又給予了PD-1單抗一個彈性定價，恆瑞醫藥就是通過贈藥援助計劃給自己的PD-1單抗留下了更大的靈活性，既能保通過高售價維護利潤，又能通過贈藥援助保持市場競爭力，同時還對未來醫保降價具有一定的抗壓能力。
3.5市場銷售：專業的商業化隊伍是關鍵
通過廣泛聘用專業並擁有多年腫瘤藥物銷售經驗的團隊制定清晰的市場戰略；通過市場聲音(媒體及學術會分享臨床數據和用藥體驗)和強大的學術研究數據產出提高市場的認可度；通過贈藥援助和公益基金等創新支付方式確保患者的可及性，多管齊下不斷擴大產品的影響力和覆蓋面。
外資藥企憑藉在國內的多年布局，具有穩定的銷售團隊和廣泛的銷售網絡；4家本土頭部企業中，恆瑞醫藥的銷售團隊逾1.2萬人，其中腫瘤管線銷售人員逾6000人，已覆蓋數千家醫院；而君實生物、信達生物和百濟神州3家生物科技公司正處於市場開拓階段，商業團隊分別約300-600人，其中君實生物預計在2019年拓展約400家醫院，信達生物的目標覆蓋醫院約1500家，百濟神州則目標覆蓋800-1000家醫院。
3.6生產工藝：質量和成本是核心競爭力
3.6.1產能儲備是先決條件
我國的生物製藥起步較晚，大部分大分子生物藥生產線仍處於較小規模。隨著PD-1單抗的獲批上市，面對巨大的市場需求，產能瓶頸也是制約產品商業化的一大因素。4家本土頭部企業早已未雨綢繆，已經提前進行生產線的布局：
君實生物目前的GMP生產線包括6個500L的發酵罐，為了滿足未來的市場需求，公司投資建設的上海臨港生產基地已完成設備安裝，未來總產能將達到33000L； 信達生物的3個1000L發酵罐於2014年投入使用，後續建設的6個3000L發酵罐於2018年第三季度完成了GMP驗證，目前已經投產，總產能為21000L； 恆瑞醫藥大分子藥物的生產是由子公司蘇州盛迪亞生物負責，該公司的產能計劃為26500升，其中卡瑞利珠單抗的生產線於2019年6月獲得GMP證書； 百濟神州的大分子藥物生產基地位於廣州，竣工日期為今年10月份，一期產能為8000L，未來計劃總產能為24000L。
3.6.2嚴控質量是重中之重
生物藥物的分子量大，結構複雜，在生產製藥過程中，細小的差異都可能導致生物製品的結構、含量等發生變化(如蛋白降解、細胞死亡等)。嚴格意義上講，並不存在完全一樣的生物製品，因為生物體系的複雜性，哪怕完全一樣的原料和製備方法也不一定能生產出相同的生物製品。因此大分子藥物的生產工藝要求比小分子藥物要高很多。
大分子藥物的生產工藝是保障產品商業化進程的基礎，在生產過程中通過開發高表達量細胞株，自主研發細胞培養基，縮短生產周期，提高生產效率可以大大降低大分子藥物的生產成本；建立嚴格完善的產品質量標準和方法學驗證體系則可以保證產品的質量，4家本土頭部企業也已加大投入：
君實生物於2019年8月引進了原國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心負責合規和檢查的首席科學家王剛博士擔任首席質量官兼工業事務高級副總裁，這對於保障君實生物特瑞普利單抗的商業化供應、持續合規和長期質量具有重要促進作用；
信達生物與合作夥伴禮來深度合作，其商業化生產線已通過禮來大分子臨床和上市核查，達到了國際化標準；
恆瑞醫藥曾經向Incyte出售卡瑞利珠單抗海外市場的研發和銷售權，在生產工藝方面已經獲得國際同行的認可；
百濟神州從初始就是與勃林格殷格翰聯手，借鑑海外的先進經驗，獲得大分子藥物成熟的生產工藝。
四、投資建議
國內PD-1/PD-L1單抗從研發進入商業化，上市銷售業績喜人，將成為創新藥的標杆；借鑑海外市場先發優勢、大適應症、聯合用藥研發三大經驗，展望國內市場已形成的「4+4」格局，未來通過組建專業的商業化隊伍，制定彈性定價和快速納入醫保，確保產能釋放和生產工藝，將進一步鞏固第一梯隊的護城河。建議關注君實生物、信達生物、恆瑞醫藥和百濟神州。
五、風險提示
①新藥研發進展低於預期。可能存在臨床試驗進展不達預期，包括臨床試驗獲批延後、招募臨床試驗的患者較慢、出現預期外不良反應的風險；而且早期的試驗結果無法預測和保證最終的臨床試驗結果，存在有效性或安全性等相關指標未達到預設目標的不確定性，從而無法進行新藥註冊申請或需調整臨床試驗方案、增加額外的臨床試驗，進而導致臨床試驗失敗或延期的風險。
②政策落地進度低於預期。醫改進一步深化，新藥審評、MAH制度、GMP認證、醫保控費、帶量採購等出臺執行成為常態化。在提交新藥註冊申請後，監管部門可能會不認可臨床試驗相關數據的完整性、有效性以及臨床試驗的執行過程等；監管部門對新藥註冊的審評力度和審批速度可能存在不確定性，導致新藥存在無法獲批上市或者無法按照預期時間獲批上市的風險。
③產業化和商業化進展低於預期。為達到產品上市標準和市場推廣效果，對經營和管理能力提出更高的要求。新藥研發成功並獲批上市後，如果在市場開拓與學術推廣等方面遇到瓶頸，或者新藥的有效性、安全性與競爭對手相比的優缺點未能有效獲得醫生及其患者的認可，或者產生目前科學尚未認知的風險，不能滿足不斷變化的市場需求，都將給銷售及盈利能力帶來風險。
（文章來源：平安證券）