PD-L1和PD-1是配體和受體的關係，二者識別結合後，T細胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作用，腫瘤便得以生長。免疫檢測點單抗藥物PD-1/PD-L1，通過特異性地結合腫瘤細胞上的PD-L1或T細胞上的PD-1，解除腫瘤細胞對T細胞的功能抑制，恢復機體自身免疫系統對腫瘤細胞的精準識別和殺滅。
2012年5月，新英格蘭雜誌公布了PD-L1抗體MDX1105的臨床試驗結果，這是全球首個進入臨床階段的PD-1/PD-L1抗體。參與臨床試驗的患者中，18%的非小細胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的腎癌患者得到了緩解，起效的病人中有66%的療效持續超過一年。這一令人驚豔的臨床結果引起行業對PD-1/PD-L1的空前重視。
2018年，作為抗癌創新藥賽道的種子選手——O藥和K藥在中國審批上市的消息如火如荼，這一年，中國跨時代的藥政改革、港交所向非盈利企業放開、生物醫藥投資環境蓬勃發展，以及上百家企業在PD-1/PD-L1賽道上的競爭，抗癌創新藥領域的火熱競爭打響了國內醫藥創新PK的第一槍。國內me too行列的第一梯隊：信達、君實、恆瑞和百濟神州的PD-1/PD-L1的研發布局逐漸清晰。
回到2020，目前PD-1/PD-L1單克隆抗體（mAb）藥品已成為16種不同類型癌症的標準治療方法。
從國內創新藥企戰場來看，me better的稱號到底花落誰家，預計會從信達、君實、恆瑞、百濟神州四家第一梯隊裡產生。這不僅是對適應症的布局戰略和臨床研發實力的比較，還有商業化能力——價格&醫保談判的實力比拼。
從管線布局方面
信達生物的IBI308是首個就復發難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數據向CDE提交上市申請的生物製藥公司。信達生物作為2019年PD-1/PD-L1醫保談判的勝出者，在非小細胞肺癌領域，信達生物是國內唯一一個布局鱗癌二線的藥企。
信達生物是首個就復發難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數據向CDE提交上市申請的生物製藥公司。信達生物作為2019年PD-1/PD-L1醫保談判的勝出者，在非小細胞肺癌領域，信達生物是國內唯一一個布局鱗癌二線的藥企。
百濟神州的優勢在於它是國內首個部署全球多中心同時開展PD-1單抗的臨床試驗的公司。它同樣是聚焦患者基數較大的適應症領域，且在部分大品種領域具有先發優勢。比如在尿路上皮癌領域百濟神州已經獲批。另外，百濟神州的BGB-3111臨床數據表現優秀，有望成為全球範圍內better或best的PD-1單抗。恆瑞醫藥的優勢在於管道布局最全面、銷售能力最突出，NSCLC、食管癌和肝癌的臨床試驗是它重點推進的。由於這三個腫瘤品種的市場規模較大、國內發病率較高，側面上反映了恆瑞醫藥在SHR-1210的臨床試驗規劃上思路清晰。作為擁有國內首個PD-1/PD-L1獲批上市的君實生物，選擇的是國內發病率低且臨床上缺乏直接治療手段的適應症——黑色素瘤。因此君實生物在「冷門」的適應症領域迅速獲批，並且多次獲得孤兒藥資格。
11月11日，國家醫療保障局發布《關於2020年國家醫保藥品目錄調整專家評審結果查詢的公告》，提示專家評審階段的工作結束，競價談判工作將按照程序組織開展。這意味著，備受市場矚目的談判和競價大幕即將拉開。而PD-1/PD-L1賽道此次的醫保談判結果，決定了接下來PD-1/PD-L1國內市場份額的桂冠將花落誰家。從商業化能力方面甘肅自古以來便是中藥材信達生物的IBI308是首個就復發難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數據向CDE提交上市申請的生物製藥公司。信達生物作為2019年PD-1/PD-L1醫保談判的勝出者，在非小細胞肺癌領域，信達生物是國內唯一一個布局鱗癌二線的藥企。從商業化能力方面考量，恆瑞醫藥在此次醫保談判中帶來的壓倒性優勢不容小覷。雖然君實的特瑞普利單抗在去年來說具有價格優勢，曾被看好。但從今年情況來看，其價格優勢正在被逐漸拉低。同時，因為2019年中國黑色素瘤新發病人數為7563人，發病率較低，2019年新發黑色素瘤病人中，既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤患者僅2400人，對應的市場規模較小。
君實的特瑞普利單抗在成績單中，2020年三個季度累計實現銷售收入超8億元。作為後來者，恆瑞醫藥具有不錯的表現。據IQVIA數據，今年上半年，恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗銷售額超過20億元，佔據了近40%的市場份額。這還是在沒有進醫保的情況下，銷量的主要渠道應是院外。究其原因，一方面，恆瑞醫藥腫瘤線銷售人員超過6000名，其中PD-1專職銷售人員便接近2000人，是其他家銷售團隊規模的一倍甚至更多，龐大的銷售隊伍為產品的快速、大規模鋪開提供了最重要的支撐。另一方面，恆瑞醫藥快速部署醫學團隊擴建、數位化營銷轉型，很明顯對於拿下PD-1/PD-L1賽道的市場霸主地位做足了準備。更讓恆瑞勢如破竹的是，報價報出「地板價」的卡瑞利珠單抗具有極大的談判贏面，10月25日，恆瑞醫藥宣布將卡瑞利珠單抗價格降到3萬+元/年。（遠低於君實的10萬+元/年）
在這樣的激流湧動面前我們冷靜思考下，為什麼抗癌領域創新藥中國能出現百花齊放的白熱化狀態？是新藥太好研發，還是我國有如此研發實力的藥企已經不在少數？一方面是優先審批帶來的政策福音，另一方面是患者和市場的熱切期待造成的PD-1/PD-L1研發大熱潮。儘管在熱潮湧動下，我們也應該理智看待以下三個方面。
01優先審批不代表審批條件降低，而是在風險可控的前提下放開
為鼓勵研究以臨床及需的創新藥，有效控制風險，解決審批積壓，國家食品藥品監督管理局先後頒布了《新藥註冊特殊審批管理規定》《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》《藥品附條件批准上市申請審評審批工作程序（試行）》《藥品上市許可優先審評審批工作程序（試行）》等。其中規定，對於治療愛滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥可以進行特殊審批，在註冊過程中予以優先辦理。對擬納入優先評審的品種將在國家藥品監督管理局網站進行公示。僅2020年上半年共有107項上市申請被正式納入優先評審。
02抗癌藥非一般藥物，重疾下猛藥，需客觀看待不良反應
每一種藥品均有其不良反應，並且由於個體化差異，每一個人產生的副作用都是不同的。我們要正確看待抗腫瘤藥物的獲益和風險。免疫療法具備更好的治療效果，體現在免疫療法有更廣譜的抗癌效果；免疫療法比化療的整體副作用要小得多；免疫療法如果起效，可能讓晚期患者長期存活，甚至臨床治癒，這是免疫藥物區別於其它所有藥物最大的不同。但同時，在接受檢查點抑制劑的患者中，身體最常受影響的部位是皮膚，結腸，內分泌系統，肝，肺，心臟，肌肉骨骼系統和中樞神經系統。根據公開資料，我們列舉了幾種PD-1藥品的安全性：
PD-1產品的不良反應中，最普遍的就是引起皮炎、紅斑、過敏等，這些稱為一級或者二級不良反應。在國際法則上，這需要記錄，但不會認為其影響安全性。光說不良反應率高，不具有參考值，而是要對比不良反應的嚴重程度。同樣是PD-1產品的副作用，有些引發皮炎，有的造成血管增生，在醫藥領域，簡單對比不能說明什麼。生物製藥的不良率有很多指導原則。比如，皮炎在PD-1的不良反應裡不會影響藥物安全性評估，但在OTC產品中，是絕對不允許的。PD-1藥物治療的是腫瘤，國內幾家藥企報批的都是罕見腫瘤疾病，在無藥可治的前提下，監管更多考慮的是社會風險效益。在PD-1審批的事情上，所謂的有條件批准，是藥監針對救急類產品或者不治之症開通的綠色通道。那對於肝損傷和腎損傷患者的安全性評估是否有必要在審批前做好？在PD-1藥物中，這並非必須項。我們知道很多小分子藥物是通過腎排洩和肝臟代謝的，若患者的肝腎功能不全，可能導致藥物清除率下降，從而在體內蓄積毒性。而PD-1抑制劑屬於大分子藥物，不通過肝腎排洩，藥代動力學數據也表明腎功能不全並不影響PD-1抑制劑的清除率，所以理論上腎功能不全的患者是可以使用PD-1抑制劑的，但仍然需要臨床數據來論證。我們對比了5款PD-1單抗藥物中對於肝腎功能不全人群的描述。可以看出，納武利尤單抗和帕博利珠單抗對於肝腎功能不全患者的藥代動力學研究數據明顯多於替雷利珠單抗、特瑞普利單抗和信迪利單抗。
03非第一梯隊的競爭者突圍可能性不大，建議及時調整策略
在如今帶量採購嚴控進院的情況下，非第一梯隊的企業若想完全靠資金和重複已有的研發思路在PD-1競爭中突圍，難度可謂非常巨大，且性價比不高，應慎重考慮及時止損。
參考資料：
1、帕博利珠單抗說明書
2、替雷利珠單抗說明書
3、特瑞普利單抗說明書
4、納武利尤單抗說明書
5、信迪利單抗說明書
6、Akintunde Akinleye,Zoaib Rasool. Immune checkpoint inhibitors of PD-L1 as cancer therapeutics. J Hematol Oncol. 2019; 12: 92.
7、恆瑞、百濟、信達、君實，PD-1哪家強？https://www.sohu.com/a/295444645_522913
作者：Eve/周嘉蓓/錢恆