風口浪尖的PD-1/PD-L1，最新趨勢值得關注

「PD-1成創新藥滑鐵盧」、「消失的PD-1千億市場」、「PD-1藥企遭遇黑天鵝」......近來處於輿論風口的PD-1市場，真可謂是風浪一波未平另一波又起。這背後，或是本土PD-1同質化的必然結果，是其商業化過程中難免的插曲，亦是本土藥企創新力亟待進一步突破的信號。

不過，如果跳出本土市場，著眼全球視野，當下PD-1研發又是怎樣一番圖景？日前，一篇名為「Combinations take centre stage in PD-1/PD-L1 inhibitor clinical trials」的報告發布在了Nature Reviews Drug Discovery雜誌上，該報告由美國癌症研究所聯合IQVIA的幾位研究者主導，總結了目前全球PD-1/PD-L1臨床試驗現狀以及在患者招募中面臨的挑戰。我們現將該報告主要內容整理如下。

1、2020年PD-1 / PD-L1臨床試驗增長兩倍

根據最新數據，截至2020年9月全球有4,400個PD-1 / PD-L1單抗臨床試驗在研，其中3,674個處於活躍狀態（圖1.1）。對比三年前（2017年9月），PD-1 / PD-L1單抗的臨床試驗總數增加了3倍；進一步來看，該數據在過去一年（2019年至2020年）的增長（1,358個試驗）幾乎與2017年至2019年2年的增長（1,539個試驗，圖1.2）相當。

圖1.1： 2017年和2020年PD-1 / PD-L1 抗體臨床試驗情況；Other PDx包括FDA未批准的任何PD-1 / PD-L1抗體

圖1.2：2017到2020年PD-1 /PD- L1 單抗臨床試驗的增長趨勢

有趣的是，處於臨床開發階段但尚未獲得FDA批准的PD-1 / PD-L1臨床試驗數量（圖1.2，other PDx）顯示出更大的增長幅度，尤其是與其他療法聯合治療的臨床試驗。這有力地表明，PD-1 / PD-L1抗體與其他療法的聯合治療在臨床開發流程中顯示出的極大前景。

該報告進一步分析指出，在3,674項活躍的臨床試驗中有2,949項（80％）聚焦於PD-1 / PD-L1單抗與IO療法、靶向療法、化療、放療等療法的聯合治療方案。綜合來看，PD-1 / PD-L1單抗聯合治療臨床試驗數量的增長已經超過了其作為單一療法的臨床試驗數量的增長。

2、單藥治療臨床試驗數量正在下降

為更好地了解PD-1 / PD-L1單抗試驗進展，該報告追蹤了啟動日期為2014年及以後的臨床試驗的狀態變化（圖2.1），發現較早開始的試驗已經進入到「active, not recruiting」階段，而在2017年或那以後才開始的大多數試驗都還處於「尚未招募」或「招募」階段。而值得注意的是，自2017年以來，處於這兩個階段的試驗數量大於已完成的試驗數量。

圖2.1：2014年到2020年前三個季度PD-1 / PD-L1單藥治療和聯合治療試驗進展情況

也正是在2017年，PD-1 / PD-L1單藥治療的新增臨床試驗已達到高峰值197項，而聯合療法試驗每年仍在增加，佔所有靶向PD-1 / PD-L1的試驗的近90％（圖2.2）。

圖2.2：單一療法和聯合療法臨床試驗的比較

進一步來看，在過去的7年前中，每項單藥治療臨床試驗平均計劃患者入組人數從2014年的854人下降到了2020年的131人，降幅高達500%。相比之下，聯合療法臨床試驗從2014年的187人下降到2020年的111人，平均計劃患者入組率僅下降了40％。平均計劃患者入組率的總體下降的另一面，可能是基於生物標誌物患者選擇的增加，這可能會減慢招募速度和縮小試驗規模。

3、全球患者招募趨勢：中國患者招募率仍居首位

2019年，該報告作者從美國、中國、歐洲以及亞太地區主要市場的臨床試驗站點計算了患者招募率（RR），發現中國在PD-1 / PD-L1單藥治療和聯合治療的臨床試驗中RR居首。

今年，該報告更新並重新分析了當前全球PD-1 / PD-L1臨床試驗的RR。報告指出，在過去的一年中，PD-1 / PD-L1單藥治療臨床試驗的RR在全球範圍內有所下降，其中中國以41%的下降幅度居首，不過中國PD-1 / PD-L1聯合治療的臨床試驗RR則增長了18%，而在所有其他地區，RR則大幅下降或保持不變。這些RR趨勢與單藥治療試驗轉向聯合療法試驗趨勢一致。

圖3：2019年與2020年不同國家或地區的患者招募率中位數對比

總體而言，中國在單藥治療和聯合試驗中仍然保持最高的RR，全球大多數試驗中RR的下降則可能是由於COVID-19大流行所致。

4、聯合治療新方案：化療、VEGF / VEGFR 、CTLA4

針對PD-1 / PD-L1臨床試驗趨向聯合治療的這一趨勢，該報告進一步分析聯合治療中的藥物靶點。結果表明，目前有253個藥物靶點組合（不包括PD-1 / PD-L1）正在臨床試驗中，其中129個新的靶點組合是在過去的3年中所增加。

從下圖則可以看出，在過去十年中，PD-1 / PD-L1聯合療法臨床試驗趨勢表明，與化療以及VEGF / VEGFR和CTLA4靶點的聯合是主要的聯合治療策略，其中化療和VEGF / VEGFR的研究數量呈持續上升趨勢。

圖4.1:2011到2020年PD-1 / PD-L1聯合治療的主要靶點情況

確實，從2020年前三季度啟動的臨床試驗更深入的分析來看，PD-1 / PD-L1單抗與VEGF / VEGFR靶向療法的組合是最主要的聯合治療方式（154項新試驗），超過了化療（145項新試驗） ）和抗CTLA4（64個新試驗）（補充圖4.2）。而接下來，PD-1 / PD-L1單抗與已批准的療法（例如PARP抑制劑）以及不斷增長的IO靶點和藥物（例如TIGIT，TGFβ/ TGFR，TLR）、溶瘤病毒、癌症疫苗等組合治療將有可能出現。

圖4.2：2020年啟動的724個新聯合治療試驗

結論

對過去3年中PD-1 / PD-L1臨床試驗的分析表明，從單藥治療轉向聯合治療的臨床試驗快速增長，且這一趨勢受到廣泛關注。目前，聯合治療試驗不僅佔據了很大一部分，且藥物組合也正在從使用化學療法和抗CTLA4組合轉向其他靶向方法（例如血管生成靶向藥物和新型IO–IO組合），以繞過耐藥機制，從而發揮PD-1 / PD-L1更大的功效。

不過在PD-1 / PD-L1臨床試驗增長的另一面，全球患者的招募率卻在下降，新試驗的招募更是進入停滯狀態，這背後，COVID-19大流行或是導致患者入組率下降和試驗停滯的原因之一。不過無論何時，對PD-1 / PD-L1臨床試驗全球格局的持續評估，對於未來該領域新的趨勢的確定始終至關重要。