PD-1進醫保大降價的前夜:拼價格、拼適應症、拼產能,扎堆研發的...

原標題：PD-1進醫保大降價的前夜：拼價格、拼適應症、拼產能，扎堆研發的「後來者」出路何在？

摘要

【PD-1進醫保大降價前夜：拼價格、拼適應症 扎堆研發「後來者」出路何在？】PD-1/PD-L1是腫瘤免疫治療藥物的一種，通過調節人體自身的免疫細胞來治療腫瘤，也被認為是未來治療多種癌症的最有希望的藥物之一。臨床研究表明，其應答之廣度、深度和持久性均十分罕見，可以對應十餘個腫瘤適應症、且毒副作用較低，因此成為近年來腫瘤免疫療法研究的熱點。（華夏時報）

圖片來源：君實生物招股書

　　「以後患者恐怕不是用PD-1來治病，而是用PD-1洗澡。」這是一句在新藥研發圈子內流傳的玩笑。在這句玩笑背後，則是全球目前有4400個PD-1/PD-L1單抗臨床試驗在研的現狀。

　　PD-1/PD-L1是腫瘤免疫治療藥物的一種，通過調節人體自身的免疫細胞來治療腫瘤，也被認為是未來治療多種癌症的最有希望的藥物之一。臨床研究表明，其應答之廣度、深度和持久性均十分罕見，可以對應十餘個腫瘤適應症、且毒副作用較低，因此成為近年來腫瘤免疫療法研究的熱點。

　　2018年，全球最知名的兩款PD-1藥物——百時美施貴寶的Opdivo(下稱「O藥」)和默沙東的Keytruda(下稱「K藥」)陸續進入中國。隨後，4款國產PD-1亦獲批上市，分屬君實生物、信達生物、百濟神州與恆瑞醫藥。

　　這4款國產藥物，均在今年取得了不俗的銷售成績：君實生物的拓益(特瑞普利單抗)2020年前三季度累計銷售額達到6.89億元，信達生物的達伯舒(信迪利單抗)累計銷售額超人民幣15億元，百濟神州的百澤安(替雷利珠單抗)前三季度實現銷售收入近1億美元(約合人民幣6.5億元)。而恆瑞醫藥雖然未公布艾瑞卡(卡瑞利珠單抗)的銷售數據，但據中信證券研報預計，前三季度其銷售額約30億元。

　　在此背景下，資本瘋狂湧入PD-1賽道，呈現「扎堆研發」態勢。中信證券研報顯示，參與PD-1研發的公司多，競爭激烈。近3年來，每季度申請PD-1的臨床試驗數量穩步增長，截至2020年三季度，共有314項進行中的PD-1/PD-L1臨床試驗，其中國內藥企申辦的佔其中的209項，I、II、III期臨床分布相對較為均衡。

　　但這種「PD-1研發熱」正在引發業界擔憂。科創板科技創新諮詢委員會委員、亞洲腫瘤聯盟主席李進曾在第三屆健康產業投融資領袖峰會上直言，眾多PD-1在研產品僅有創新之名而無創新之實，或將使PD-1成為創新藥領域「滑鐵盧」。

　　一位不具名的生物醫藥企業人士在接受《華夏時報》記者採訪時亦表示，PD-(L)1發展至今已成為相對成熟的靶點，所以市場上的PD-(L)1創新藥更多屬於「me too」或者「me better」的產品，還不算真正意義上的創新。

　　如今，這些「後來者」面臨的形勢愈加嚴峻。11月份，除了去年已被納入醫保的信達生物的達伯舒，3款國產與2款進口PD-1均進入了今年國家醫保談判的關鍵競價階段。根據此前的經驗，這將會是一場慘烈的價格廝殺。

　　而PD-1價格降幅越大，這些仍在PD-1市場進行投入和研發的企業就會越難。上述生物醫藥企業人士認為，越早進入市場的PD-1產品，會以最快的速度搶佔市場份額。而適合免疫治療的病人是有限的，並不會因為更多藥物上市，市場變得無限大。「越晚入局者其實很難在激烈的市場競爭中生存下來，或許連產品上市都變得非常困難。」

　　價格僅為進口藥物三分之一，還將更低嗎？

　　4款國產藥物的上市，對患者最直觀的衝擊就是將PD-1的價格從「用不起」的30萬元/年，直接拉到了10萬元/年左右。

　　多位接受PD-1治療的患者家屬對本報記者坦言，自己的家庭真的承受不起進口藥物的價格，國產藥物給了他們更多選擇的機會。

　　一位肺癌晚期患者家屬劉女士向本報記者表示，家人使用的是恆瑞的艾瑞卡，價格是1.98萬元/支，第一次買二送二，後來買四支送一年。而如果要使用進口藥物，每支的價格在3-4萬元左右。

　　這與恆瑞醫藥公布的慈善贈藥方案相符：患者在自費2個周期的藥物、且符合贈藥條件之後，可獲贈接下來2個周期的藥物；患者再次購買4個周期後，在符合贈藥條件下，後續可獲得贈至一年療程(從第一支使用計算起的一整年)的援助，不限制適應症。以此計算，患者每年需要自費6支艾瑞卡，年花費為11.88萬元。

　　被這個慈善贈藥方案吸引的患者不在少數。比如趙紅(化名)，她的家人被診斷為肺腺癌四期，目前每兩周使用一次200mg艾瑞卡、聯合化療和抗血管生成藥物，已經用了13個療程。

　　當時，主治醫師提供了三款藥物供趙紅選擇，分別是默沙東的K藥、信達的達伯舒、恆瑞的艾瑞卡。「我家病人病情比較緊急，需要快速決定用藥，看到艾瑞卡後續贈一年的政策就覺得比較實惠，再加上之前也看到過它的宣傳。」所以她選擇了這款藥物。但是，後來她做對比時才發現，其實信達的達伯舒算下來要更為便宜，按照每三周用一支的話，年花費是9.69萬元。

　　綜合來看，4款國產PD-1藥物的年治療費用相差不大，為進口藥物的一半或者三分之一。達伯舒、艾瑞卡與君實的拓益，單療程價格分別為5686元、19800元、7200元，慈善贈藥後的年治療費用分別約為10萬元、12萬元、10萬元，而進口的O藥是22萬元，K藥是30萬元。

　　關於定價，君實生物首席商務官段鑫在接受《華夏時報》記者採訪時表示，企業定價一般會考慮幾個方面：一是企業自身的成本，包括研發、生產和商業化等；二是PD-(L)1市場的競爭情況及企業選擇的市場策略；三是病人支付能力。「我們單療程定價7200元，最主要還是考慮中國老百姓對創新藥物的經濟承受能力。一個好的藥物，需要讓患者能夠用得起，才真正有意義。」

　　「但即便按照這個定價計算，病人的年治療費用也在18-19萬之間。所以針對惡性黑色素瘤，我們與公益組織合作開展了患者援助項目。晚期黑色素瘤病人，通過拓益能夠獲益，每買4個周期的藥物，會免費援助4個周期，這樣的話，患者年治療費用就降到不足10萬元。」段鑫說。

　　不過，恆瑞醫藥一度成為其中的「攪局者」。在價格普遍被壓低的情況下，其又推出了艾瑞卡援助項目。據《中國經營報》報導，該項目將在全國範圍內援助1萬人，援助後的費用約為3萬元/年。

　　這曾被視為PD-1行業打響價格戰的信號。對此，恆瑞醫藥相關負責人對媒體解釋稱，這只是一個短期、局部的特殊項目，對時間以及參與人數和標準都有嚴格的限制。「目前為止，卡瑞利珠單抗的價格和重要的慈善政策其實與上市之初保持一致，為每年11.88萬元。」

　　業內人士則認為，恆瑞醫藥此舉背後或有更深的謀劃，向國家醫保局表達了進入醫保的強烈意願及競價談判的底氣。北京鼎臣醫藥管理諮詢公司創始人史立臣告訴《華夏時報》記者：「雖然恆瑞醫藥表示這只是個1萬人的短期項目，但未來國家層面的集採推進時，不一定不會考慮到這個價格水平。並且，通過這種方式，能讓艾瑞卡以幾個固定的適應症迅速佔據市場，佔據醫院終端渠道，後續新的適應症跟上，量一下就放開了。」

　　「雖然，O藥和K藥上市銷售的時間比恆瑞早，但是因為太貴，估計中國60%的醫院都沒有進入，縣城的三甲醫院用不起。但是恆瑞這個價格基本上都能承受，這個醫院開發的量還是很大的。」史立臣說。

　　而關於PD-1行業的價格戰是否已經打響，段鑫認為，由於市場競爭愈來愈激烈，PD-(L)1價格下行確實是大趨勢。「所以現在是不是一場價格戰？其實是各家企業自己的策略。總體而言，不管高定價還是低定價，企業都會從自身研發投入、生產成本、產品特性及商業化目標等多角度去綜合考慮，選擇什麼樣的價格才能確保企業在激烈的市場競爭中處於有利地位。」段鑫說。

　　適應症、產能拓展競速，後來者無法「居上」

　　除了價格，另一個國產PD-1競逐的焦點是適應症。由於PD-1具有廣譜抗癌的特徵，也就是不同癌種的患者均可能從中獲益。因此，誰能夠在最短時間內獲批更多的適應症，誰就能搶佔更大的市場。

　　對比來看，君實生物與信達生物各獲批了1項適應症，分別為黑色素瘤與霍奇金淋巴瘤。百濟神州的百澤安獲批2項適應症——霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌。恆瑞醫藥的艾瑞卡獲批4項適應症——霍奇金淋巴瘤、晚期肝細胞癌、非鱗非小細胞肺癌、食管鱗癌。

　　目前，各家企業都在爭分奪秒，為自家的PD-1藥物申請更多的適應症。君實生物、信達生物與百濟神州各有2項新適應症上市申請獲受理，恆瑞醫藥有1項。這些新適應症，主要集中在肺癌、肝癌等大癌種，在鼻咽癌、尿路上皮癌等癌種亦有涉及。

　　段鑫認為，未來PD-(L)1市場競爭中一個關鍵的成功要素就是要做差異化競爭。「一款PD-1產品不可能覆蓋每一個治療領域，獲批全部的適應症，也不可能在每一個治療領域呈現的數據結果都是最優。」

　　值得注意的是，這種廣譜抗癌的特性，也助推了PD-1新藥研發的過熱現象。「在腫瘤治療方面，PD-1相比化療或者其他藥物有明顯的療效，再加上可以拓展的新適應症多，所以就扎堆一下子都進來了。」史立臣說。

　　不過，隨著這些已上市的PD-1產品適應症不斷拓展，後入局者將面臨嚴峻形勢。國家醫保談判導致PD-1價格大幅度下降後，後續產品將無法進行大量重複性的適應症投資，而單憑少的適應症，在競爭中取得優勢會變得越來越難。

　　除了適應症，產能也是PD-1市場競爭中的另一個重要因素，它將影響各家企業的成本管理。目前，信達生物有五套1000升的生物反應器以支持達伯舒及其他在研藥物的生產需求；與此同時，還有六套3000升不鏽鋼生物反應器完成GMP調試和工藝驗證。總產能為23000升。

　　君實生物於去年12月在臨港生產基地啟動抗PD-1單抗與抗PCSK9單抗的試生產，該生產基地一期工程佔地80畝，總建築面積70000平米，產能30000升，並留有預留車間；此外，該公司在江蘇吳江的生產基地有3000L商業化產能。總產能為33000升。

　　百濟神州的廣州生物藥生產基地，一期項目在去年9月底正式竣工，該基地總投資預計超過23億元，佔地面積10萬平方米，專注於商業規模的大分子生物藥工藝開發和生產，產能約8000升。整個項目總產能24000升。

　　恆瑞醫藥則有4條2000升的產能可供卡瑞利珠單抗生產，約120萬瓶。恆瑞的PD-1主要生產基地是蘇州盛迪亞。盛迪亞2018年底公布的環評報告中，技改項目擬新增抗體原液產能19440升。光按照發酵罐的容量推算，擴建後盛迪亞年產PD-1應能達到300萬瓶左右。

　　而反觀目前在研的PD-1，真正具有大量產業化能力的企業並不多。這將導致其在未來的市場競爭當中，由於產能的不足，成本控制沒有優勢，更難以採用價格戰去競爭。

　　實際上，多位專家指出，目前國內這種PD-1扎堆研發的熱潮，有創新之名，無創新之實。清華大學藥學院研究員楊悅認為，中國在研PD-1產品在新靶點發現和疾病機制研究上並未有突破。她呼籲企業和投資者給予源頭創新更多關注。

　　上述生物醫藥企業人士對本報記者做了更詳盡的解釋：「通過藥物前期開發新靶點的發現和驗證，開闢全新的治療理念和方法，這才是源頭創新。這種源頭創新，需要更高的藥物研究水平，更大的藥物發現和強大的基礎科研能力去支撐。但是在中國的創新藥研發層面，極少有這樣的企業和產品，我們基本上是跟著歐美的研發道路去『模仿』」。PD-(L)1這條通路已經被國外證明了，國內只是在這個靶點開發的基礎上，進行一些篩選，但是產品之間的差異性相對比較小。

　　一方面，同靶點、同機制的藥扎堆研發，會導致臨床研究資源的巨大浪費；另一方面，眾多同質化PD-1藥物一旦上市，會讓行業陷入激烈競爭，所面臨的價格挑戰以及不規範的問題也會越來越多。因此，行業與政府都應該考慮平衡研發熱點與真正的臨床需求。

　　此前，PD-1因「千億市場規模」而被資本寄予厚望。弗若斯特沙利文認為，隨著不斷擴大的適應症類型和患者教育帶來的可及性的增強，中國PD-1/PD-L1抑制劑市場迎來快速增長。預計2025年中國PD-1/PD-L1抑制劑市場規模達917億元。

　　不過，這並不意味著免疫治療市場總銷售額的盤子會無限制擴大。如今來看，資本需要從「PD-1研發熱」中冷靜下來。

　　PD-1「戰爭」背後的患者

　　也有觀點認為，PD-1研發過熱，對患者來說是一件好事。史立臣表示，這意味著未來免疫療法的價格會進一步下降，監管部門也可以對同一適應症內的多款藥物進行比較，為患者提供更多、更好的選擇。

　　不過，在上市前的研發階段，段鑫指出：「如果新開發的PD-1較前期的更加有效更加安全，譬如開發出來第2代、第3代、第4代更加低毒高效的單抗或雙抗，患者可能會從參與臨床研究中獲益。但如果說這些PD-1都是重複性開發，跟已上市的PD-1沒有差異，或者可能還有獨特的副作用，患者參與到這樣的臨床研究過程當中，並不一定會受益。」

　　那麼，就已上市的國產PD-1藥物而言，在價格下降的同時，患者的使用體驗如何？療效怎麼樣？恆瑞醫藥的艾瑞卡是一個不得不提的例子。

　　艾瑞卡有一種獨有的副作用——反應性毛細血管增生症(RCCEP)。RCCEP是真皮層中毛細血管的良性增生，艾瑞卡的安全性數據顯示，接受其治療的1116例患者中，所有級別的不良反應發生率為94.1%，其中，RCCEP發生比例可高達77.4%。患者一般在服藥後1個月左右會出現紅痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型或瘤樣型的RCCEP，伴或不伴有破裂出血，多發生在表皮黏膜和皮膚。

　　這為部分患者及家屬造成了困擾，趙紅就是其中之一。她表示因為聯合了抗血管生成的藥物，沒有出現太嚴重的RCCEP，但是患者臉上還有一些紅點。「如果在經濟條件寬裕的情況下，或者有多重選擇的情況下，或者我對免疫藥物有全面了解的情況下，我可能不太會用艾瑞卡。」趙紅坦言，她會選擇另一款國產藥物。

　　如今，趙紅希望其他患者能夠參考她的經歷，謹慎做出選擇。「希望患者能在選用免疫藥物之前能對藥物有個大概了解，對同類適應症的數據進行比較，並且考慮一些藥物特有的副作用之後再做決定。還有一點是要了解贈藥的使用，有些醫院是不給打贈藥的，需要患者自行院外輸注，不利於對副作用的觀察和處理。」她說。

　　不過，亦有部分患者表示這個副作用「可以接受」。有學者認為，RCCEP出現與艾瑞卡的療效呈正相關。劉女士說：「我們家患者的這個不良反應小一點，隨著時間的推移自己就消退了，沒有特別嚴重。並且我能夠通過毛細血管增生判斷出這個藥的藥效是不是快沒了，要不要去醫院再打。」

　　劉女士也對艾瑞卡的療效表示滿意。「現在已經用了9個療程，使用3個療程時，老人的兩個腫瘤，一個是10釐米大，一個是5釐米大，基本就消失得剩2%左右了。我覺得這個藥還是不錯的。」她說。

　　值得注意的是，現行的大部分指南中，相比於國產PD-1藥物，都會優先推薦O藥與K藥等進口藥物。上述生物醫藥企業人士表示，指南的推薦力度通常基於循證醫學證據的級別。相對而言，進口藥物的循證醫學證據更充分一些。「由於PD-1國外開發得相對較早，而且大型的跨國製藥企業在新藥研發上有更充足的資金和豐富的經驗，在多種腫瘤較早進行了大型III期隨機對照研究，以證明其產品的療效和安全性。所以大家會感受到，在一些指南中更多是以進口藥品作為推薦的首選。」

　　如今，國家醫保談判已經進入了最關鍵的階段，不同適應症的3款國產與2款進口PD-1將會同場競價。多位腫瘤患者家屬均對本報記者表示，他們很期待今年的國家醫保談判。希望醫保能夠納入更多的PD-1藥物，讓他們有更多的選擇，也能夠讓PD-1的價格進一步下降。

　　在去年的醫保談判中，信達生物的達伯舒降幅達到64%，從7838元/支降為2843元/支。進入醫保後，達伯舒放量明顯，2020年前三季度銷售額已超15億元，而去年全年的銷售額僅為約10億元。

　　今年，企業能夠讓利多少，無疑是決定PD-1藥物能否進入醫保的最關鍵因素，也將影響PD-1行業的走勢，以及全球4400個在研PD-1藥物的未來。粵開證券研報預計，2020年醫保談判藥品目錄將於12月中上旬出爐。

（文章來源：華夏時報）

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