近年來，隨著免疫治療的興起，越來越多的患者選擇PD-1/PD-L1免疫藥物治療。免疫治療也逐漸從後線走向前線、從二線走向一線。多款進口PD-(L)1除了獲得FDA批准的多種適應症外，在國內也已獲批上市！當然，除了進口PD-(L)1之外，國產PD-(L)1也後浪十足，在腫瘤領域也取得了不錯的臨床療效！今天，我們就從消化道腫瘤（肝癌、食管癌、胃癌、腸癌）領域入手，帶大家看一下國產PD-(L)1和進口PD-(L)1的「廝殺」現狀，希望給大家帶來一些啟發！
一、肝癌篇
2020 CSCO指南已於近日更新，在肝癌一線二線治療領域新增了免疫聯合方案，包括免疫聯合化療、免疫聯合靶向都有不同等級的獲批。包括阿替利珠單抗（T）+貝伐珠單抗（A）、帕博利珠單抗聯合侖伐替尼（「可樂」組合）、納武單抗聯合侖伐替尼以及卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（即艾瑞卡聯合艾坦，雙艾組合）或化療治療等。此外，今年的ASCO會議上也公布了國產組合安羅替尼聯合AK105的數據，那究竟這些聯合方案在肝癌一線/二線治療中誰能拔得頭籌呢？
（一）肝癌一線：兩大國產、三大進口免疫聯合廝殺慘烈
1.首個一線免疫療法「T+A」，正式開啟肝癌免疫聯合靶向一線新時代！
基於IMbrave150 研究，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗已獲FDA批准用於肝癌一線治療，研究結果表明，聯合治療組的 mOS 尚未達到，索拉非尼組 mOS 為 13.2 個月，聯合組可使死亡風險降低 42%（HR=0.58，P=0.0006）；聯合組的mPFS為6.8個月，索拉非尼組為4.3個月，疾病進展風險降低41%（HR=0.59，P
2.侖伐替尼聯合帕博利珠單抗或納武利尤單抗一線治療療效各異
侖伐替尼聯合帕博利珠單抗已獲FDA批准的突破性療法認定，該聯合方案的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO會議上更新了最新數據，中位OS達22.0個月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS達9.3個月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR達46% (95% CI ,36~56.3)，CR達11%。
2020年ASCO-GI會議報告侖伐替尼聯合納武利尤單抗一線治療不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依據 mRECIST 標準評估，總的ORR為76.7%，DCR為96.7%，臨床獲益率（CR+PR+SD 持續時間超過23周，CBR）為 83.3%。
3.卡瑞利珠單抗聯合奧沙利鉑為主的系統化療一線治療未來可期
2019年ASCO上公布了一項由中國專家秦叔逵教授作為主要研究者（PI）牽頭開展的卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4或GEMOX系統化療作為一線方案治療晚期HCC或BTC的多中心II期臨床研究結果，在34例可評估的HCC患者中，確認的ORR為26.5%，DCR為79.4%；中位PFS為5.5個月，中位應答持續時間（mDoR）尚未達到。目前，卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4對比標準療法（索拉非尼或FOLFOX4）一線治療晚期肝細胞癌的全國多中心III期臨床研究正在進行中。
4.「雙艾」組合療效顯著，Ⅲ期臨床正在開展
2018年10月發表於臨床腫瘤學雜誌中的一項I b期研究結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼一線治療晚期肝細胞癌治療的客觀緩解率（ORR）達50%，中位無疾病進展生存期（mPFS）達到7.2個月，6周的疾病控制率達到93.8%，療效顯著。目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床正在開展中。
5.安羅替尼聯合AK105一線治療晚期肝癌，DCR達84%！
該試驗是一項開放性、多中心、單臂的Ib/II期研究，旨在評估安羅替尼聯合Penpulimab（抗PD-1單抗，AK105）一線治療晚期肝細胞癌的臨床療效和安全性。共納入31名未接受治療的晚期HCC患者接受了penpulimab（200mg Q3W）和安羅替尼（8mg，用2周停1周)。所有患者的ORR為24% (6/25)；DCR為84% (21/25)；3級的不良反應發生率為9.7%，無4級不良反應發生。
討論
從總生存數據來看，「T+A」組合尚未達到中位OS，「可樂」組合一線治療能達到22個月的總生存，其他免疫聯合治療組暫未發布OS數據，目前來說，「可樂」組合在肝癌患者總生存方面再創新高，當然，我們也期待後續「T+A」能爆出更好的OS數據！在客觀緩解率方面，可以看到，O+侖伐（76.7%）完勝「可樂」組合（46%），國產PD-1方面，ORR均未突破50%。但值得注意的是，除「T+A」組合外，其餘聯合治療方案的研究均處在I/II期，還需要更多的III期研究來證明其療效！
目前，「T+A」組合已獲得FDA批准用於肝癌患者的一線治療，而且，這一組合在中國亞組中的數據也有披露，在患者整體有著更高的B肝感染率、大血管侵犯/肝外轉移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預後不良因素的狀態下，中國亞組的療效比試驗整體人群更出色！可以說「T+A」已經走在肝癌一線治療的最前沿！當然，「可樂」組合、O+侖伐、卡瑞利珠單抗聯合化療或聯合阿帕替尼都已在開展III期臨床研究，我們也期待各項研究能有更好的結果！最後，國產藥物替雷利珠單抗也於近期提交了肝癌適應症的上市申請，我們也期待它能早日上市，造福更多肝癌患者！
（二）肝癌二線：卡瑞利珠單抗領銜肝癌國產PD-1，帕博利珠單抗、納武利尤單抗地位穩固
1.卡瑞利珠單抗榮登柳葉刀，扛起中國肝癌免疫治療大旗
2020年2月，卡瑞利珠單抗在既往經過治療的晚期肝細胞癌患者中的多中心、開放性、平行、隨機、Ⅱ期臨床試驗於國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》正式發表！研究共納入了來自國內13家研究中心的220例之前接受過既往治療的晚期肝癌患者，83%的患者為HBV感染的患者。217例患者接受卡瑞利珠單抗治療，其中109例患者每2周（Q2W）接受卡瑞利珠單抗（3mg/Kg）治療，108例患者每3周（Q3W）接受卡瑞利珠單抗（3mg/Kg）治療。
主要研究終點ORR：卡瑞利珠單抗二線治療晚期肝癌患者， ORR為14.7%（n=32），其中2周治療組ORR分別11.9%，3周治療組的ORR為17.6%；次要研究終點中位OS：整體OS為13.8個月，其中2周治療組為14.2個月，3周治療組OS為13.2個月。
2.帕博利珠單抗二線治療ORR達17%，但Keynote-240研究未達既定顯著性水平！
基於Keynote-224研究，帕博利珠單抗獲FDA批准二線治療晚期肝癌患者。既往接受過靶向抗癌藥索拉非尼治療，但是無法耐受或者接受治療後進展的肝癌患者，使用帕博利珠單抗的客觀緩解率ORR為17％，1％的患者達到完全緩解，16％的患者達到部分緩解。另外有44％的患者病情穩定。
但是，2019年年初K藥對比安慰劑二線治療肝癌的KEYNOTE-240試驗失敗，相比於安慰劑，帕博利珠單抗延長了3個月的OS（13.9 vs 10.6個月，HR，0.78；單側P = 0.0238），PFS也有改善（3.0 vs 2.8個月，HR，0.718；單側P = 0.0022），可惜的是這一差異未達到既定的顯著性水平。
3.納武利尤單抗二線治療ORR近20%！
基於Checkmate-040研究，納武利尤單抗獲FDA批准用於肝癌二線治療，對於接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者，其二線ORR為16-19%，緩解率的提高可轉化為患者的生存獲益：二線經治患者mOS分別為15.6個月（擴展組）和15個月（遞增組）。
4.Opdivo+Yervoy二線治療ORR為32%，CR達8%！
基於CheckMate-040研究，O+Y雙免黃金組合獲批二線治療晚期肝癌，這也是肝癌領域首個獲批的雙免聯合治療方案。研究共納入148例既往接受過索拉非尼治療進展或不耐受的晚期肝癌患者,隨機分配到A、B、C三組中。A組（n=50）: O藥1mg/kg + Y藥3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，連續4個用藥周期後續貫O藥240mg，每2周一次；B組（n=48）: O藥3mg/kg + Y藥1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，連續4個用藥周期後續貫O藥240mg，每2周一次；C組（n=48）: O藥3mg/kg + Y藥1mg/kg，（O3+Y1）其中O藥每2周一次、Y藥每6周一次。
整體患者的ORR為33%，其中CR（完全緩解）率為8%、PR(部分緩解)率為24%，無論PD-L1表達水平高低與否，均有看到獲益。其中A組ORR為32%，CR為8%，PR為24%，OS為22.8個月；B組ORR為31%，CR為6%，PR為24%，OS為12.5個月；C組ORR為31%，CR為0%，PR為31%，OS為12.7個月。
討論
在肝癌免疫二線單藥治療領域，卡瑞利珠單抗作為國產黑馬殺出重圍，從總生存期來看，卡瑞利珠單抗OS達13.8個月，而K藥為13.9個月，O藥則在15個月左右。總體來說，三種藥物的療效相似！但是，卡瑞利珠單抗入組患者中有83%為B肝患者，也就是在整體人群狀況更差的情況下，仍然取得了不亞於進口藥物的療效！此外，基於Keynote-240研究的陰性結果，目前ESMO和泛亞ESMO已不再推薦帕博利珠單抗作為肝癌二線治療，其二線地位只存在於NCCN指南和CSCO指南！而作為肝癌首個雙免治療方案，O+Y二線治療仍然取得了32%的客觀緩解率，而且8%的患者達到了完全緩解，未來可期！
二、食管癌篇
具有中國特色的、死亡率排在所有惡性腫瘤前四位的食管癌目前一線治療方案仍是以化療為主，近年來，食管癌免疫治療異軍突起，《CSCO 食管癌診療指南》也進行了更新晚期食管癌二線及以上治療領域實現了0到1的突破，三大免疫治療藥物正式成為食管癌二線標準治療。那麼，在食管癌的二線治療中，免疫藥物誰更勝一籌呢？
1.卡瑞麗珠單抗——PD-L1陰性也獲益
2020年6月19日，國家食品藥品監督管理總局（NMPA）批准卡瑞利珠單抗用於食管鱗癌領域的治療，這是我國首個獲批治療晚期食管癌的國產免疫藥物。主要是基於隨機、開放、化療藥對照、多中心Ⅲ期臨床研究ESCORT研究結果，研究共納入448例一線化療失敗的晚期或轉移性食管鱗癌患者，試驗結果顯示兩組的中位OS分別為8.3 vs 6.2個月，卡瑞利珠單抗降低死亡風險約30%。ORR分別是20.2%vs 6.4%。並且無論PD-L1表達狀態，患者都可以從卡瑞利珠單抗治療中獲益。
2.帕博利珠單抗：中國數據遠勝整體人群，mOS高達12個月
帕博利珠單抗（K藥）和卡瑞利珠單抗同日獲NMPA批准的帕博利珠單抗，批准用於治療PD-L1≥10%，既往一線全身治療失敗的，局晚期或轉移性食管鱗癌（ESCC）。該批准是基於KEYNOTE-181研究，結果顯示，相比KEYNOTE-181的整體研究人群的治療數據，帕博利珠單抗治療中國人群帶來的OS獲益更顯著，mOS為12個月！此外中國人群死亡風險降低幅度是整體研究人群數據的3倍：中國人群45%（HR 0.55，95%CI 0.36-0.82）相比整體人群僅有的15%（HR 0.85，95%CI 0.72-1.01，p=0.031）。而且在PD-L1表達陽性（CPS≥10）的人群中，總體人群mOS為9.3個月，亞洲和中國人群的中位OS分別達到12.5個月和12.0個月，都超過了整體人群治療的數據。
3. 納武利尤單抗，二線治療OS達10.9個月
納武利尤單抗（O藥）被批准作為二線治療一線氟尿嘧啶和鉑類治療後進展或不耐受的晚期食管鱗癌患者，基於ATTRACTION-3 研究結果，該試驗是一項多中心、開放、隨機的III期臨床試驗，結果顯示：與化療組相比，納武利尤單抗治療組的OS延長2.5個月（10.9 vs 8.4個月，HR 0.77，p = 0.019）。無論腫瘤PD-L1表達水平如何，均觀察到納武利尤單抗組的生存益處，兩組PFS沒有顯著差異（HR = 1.08），但納武利尤單抗組中位緩解持續時間更長（DOR：6.9個月vs 3.9個月），顯示出免疫治療的優勢。兩組的ORR分別為22% vs 19%。但入組患者中並未包含中國，納武利尤單抗能否讓中國患者有同樣的獲益，還需要更多數據。
2019年食管癌免疫藥物的爆發，到今年CSCO指南免疫藥物的納入，肯定了免疫藥物在食管癌中的二線治療地位。目前免疫也聯合化療對食管癌一線發起衝擊，從卡瑞利珠單抗聯合化療ORR達35.7%，替雷利珠單抗聯合化療ORR達46.7%的結果來看，值得期待。
三、胃癌篇
另一個中國比較高發的消化系統腫瘤——胃癌的治療中，免疫治療也佔據了一席之地。大多數情況下，手術仍然是治癒性治療的主要手段，但仍有一部分患者無法進行手術治療。隨著免疫治療的興起，胃癌的治療模式逐漸發生變化。在胃癌的治療中，目前，免疫治療三線地位已成定局，各大藥企也紛紛衝擊一線。
1.納武利尤單抗：PD-L1陽性患者一線治療ORR可達100%
2017年，基於胃癌免疫治療「第一研」 —— ATTRACTION-2研究中亞洲胃癌患者的研究結果，納武利尤單抗成為全球首個獲批用於治療化療耐藥的不可切除晚期或復發性胃癌免疫治療藥物，率先奠定了免疫治療在胃癌三線及後線的基礎。
ATTRACTION-4研究評估了納武利尤單抗聯合SOX或CapeOX作為不可切除的HER2陰性的胃癌及胃食管結合部腺癌一線治療的安全性和有效性的研究。研究納入40例患者，患者隨機（1:1）接受納武利尤單抗+SOX(A組)和納武利尤單抗+CapeOX（B組）。
結果顯示：納武利尤單抗+SOX組ORR為57.1%、PFS為9.7月，納武利尤單抗+CapeOX組ORR為76.5%、PFS為10.6月。在亞組分析中，PD-L1陽性患者兩組ORR分別為50%（2/4）和100%（1/1）;PD-L1陰性患者ORR分別為58.8%（10/17）和75%（12/16）。DOR兩組分別為9.86月和9.69月。在隨訪13.2月，中位OS在兩組均未達到，預計超過15月。
2.K藥衝擊胃癌一線失敗 ！
基於KEYNOTE-059研究，2017年9月美國食品藥品監督管理局（FDA）批准帕博利珠單抗用於治療PD-L1表達陽性且既往治療後進展的晚期或轉移性胃癌或GEJ胃癌。但在衝擊一線的路上，K藥似乎走得並不順暢。
2019ASCO年會上，K藥單藥或聯合化療一線治療晚期胃癌/胃食管結合部腺癌的3期KEYNOTE-062的研究數據公布，遺憾的是，結果顯示研究未能達到設立的OS研究終點。納入的763例PD-L1 CPS≥1、HER2陰性、晚期胃癌或胃食管結合部癌患者被隨機分為3組：（1）帕博利珠單抗單藥治療組（P組，256例）；（2）帕博利珠單抗單藥聯合氟尿嘧啶/卡培他濱+順鉑化療組（P+C組，257例）；（3）單用氟尿嘧啶/卡培他濱+順鉑化療組（C組，250例）。
結果顯示：P組患者的OS與C組差異無統計學意義，HR為0.91（99.2%CI 0.69-1.18）；在CPS≥10的患者人群中，P組 vs C組患者中位OS為17.4 vs 10.8個月（HR 0.69，95%CI 0.49-0.97）
在CPS≥1和CPS≥10患者人群中，P+C組 vs C組對OS的改善沒有明顯優勢。P+C組 vs C組的OS HR分別為0.85（95% CI 0.70-1.03）和0.85（95% CI 0.62-1.17），中位OS分別 12.5 vs 11.1個月，12.3 vs 10.08個月。
K藥衝擊一線的KETNOTE062試驗以失敗告終。在2018年，另一項 3期研究 KEYNOTE-859已經開展，把聯合的化療方案改成了5-FU+順鉑或 XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑），結果值得期待。
3.替雷麗珠單抗+化療一線治療ORR近50%！
2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）亞洲大會上公布了在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯合化療治療胃/胃食管交界（G/GEJ）腺癌或食管鱗狀細胞癌（ESCC）的II期臨床研究數據。這是一項正在中國開展的開放標籤、多中心II期試驗（NCT03469557），納入15例G/GEJ腺癌患者，15例ESCC患者。G/GEJ腺癌患者採用替雷麗珠單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱治療。結果顯示，截至數據截止時：G/GEJ腺癌患者ORR為46.7%；中位緩解持續時間（DoR）尚未成熟；PFS為6.1個月，隨訪15.4個月中位OS尚未達到，6個月OS率為85%，12個月OS率為62%。
4.信迪利單抗聯合化療勢頭強勁，能否後來居上？
一項信迪利單抗聯合XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）一線治療胃及胃食管交界腺癌的Ib期研究[2]，篩選HER2-和無擴增的初診晚期患者（n=20）給予信迪利單抗200mg q3w+XELOX*6周期後信迪利單抗維持治療2年，研究結果顯示ORR為85%，DCR達100%，中位DOR及PFS均未達到，安全性可耐受。
另一項國產藥物卡瑞利珠單抗聯合CAPOX一線治療胃及胃食管交界腺癌的II期研究[3], 同樣篩選HER2-初診晚期患者（n=48）給予卡瑞利珠單抗+CAPOX*4-6周期後卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼維持治療，主要研究終點為ORR，次要研究終點PFS、DOR、DCR及安全性。研究結果顯示ORR為65%，DCR為98%，中位PFS及DOR未達到。
四、腸癌篇
目前腸癌的一線治療仍然以化療或化療聯合靶向藥物為主，基於Keynote-177研究，美國FDA宣布批准PD-1抑制劑帕博利珠單抗一線治療不可切除或轉移性微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）結直腸癌患者。這是結直腸癌領域首個獲批的一線免疫藥物。除此之外，更有多項免疫治療方案亮相2020 ASCO指南。當然，目前腸癌免疫治療主要集中在MSI-H/dMMR型腫瘤患者中，也期待未來能惠及更多腸癌患者！
（一）K藥單藥獲批腸癌一線治療，五大腸癌免疫治療新方案開啟腸癌免疫治療新篇章！
1.帕博利珠單抗一線獲批，MSI-H/dMMR型腸癌患者迎來曙光
KEYNOTE-177研究共納入307例初治MSI-H/dMMR的IV期結直腸癌患者，隨機分至兩組：A組（153例）患者接受帕博利珠單抗200mg Q3W；B組（154例）患者接受標準治療方案mFOLFOX6/FOLFIRI±貝伐珠單抗/西妥昔單抗 Q2W。研究的主要終點（A組 vs B組）mPFS：16.5 vs 8.2個月，疾病進展或死亡的風險降低40%（HR 0.60，95%CI 0.45-0.80，p=0.0002），1年PFS率為55.3% vs 37.3%；2年PFS率為48.3% vs 18.6%。
2.O藥+低劑量Y藥或成MSI-H/dMMR型mCRC新一線治療選擇！
Checkmate142研究為II期臨床試驗，共納入45例既往未接受過轉移性疾病治療的患者（pts）接受NIVO 3 mg/kg Q2W+低劑量IPI 1 mg/kg Q6W，直至疾病進展或停藥。主要終點是客觀應答率ORR。研究結果表明，ORR為69%，CR為13%。中位反應持續時間（DOR）未達到。中位無進展生存（PFS）和總生存（OS）未達到，2年PFS率為74%,2年OS率為79%。
3.MEDITREME研究數據公布，D+T一線治療MSS結直腸癌初步有效！
MEDETREME試驗是一項單臂探索性試驗，計劃納入57名RAS突變、微衛星穩定MSS、未經治療的轉移性結直腸癌患者，接受FOLFOX(6周期)聯合durvalumab (150mg/q2W)和tremelimumab (75mg/q4W)治療。研究結果表明，主要終點mPFS：6個月PFS率為62.5%，1年PFS率為50%；次要終點DCR為87.5%，ORR為62.5%，CR為25%。
4.JCO已收錄！瑞戈非尼聯合納武單抗治療MSS型腸癌ORR達33%
2020年4月28日，JCO雜誌發布了REGONIVO研究的最新數據。該研究中結直腸癌組患者使用瑞戈菲尼聯合納武單抗，客觀緩解率高達36%（除1例外，均為MSS型），mPFS為7.9個月，mOS未達到，PFS達1年以上的比例41.8%，OS達1年以上的比例為68.0%。受試患者多數（80%）接受過3線以上治療，如此好的治療效果令人欣喜！
三線標準治療的瑞戈非尼或呋喹替尼治療有效率均不足10%，但瑞戈非尼聯合O藥後線治療MSS型CRC客觀緩解率可達到33.3%。
5.」信呋」組合守護腸癌後線，DCR達57.6%！
2020 ASCO會議上公布了信迪利單抗聯合呋喹替尼後線治療晚期轉移性腸癌患者的數據。共納入52例既往一二線治療失敗的難治性mCRC患者，所有患者給予呋喹替尼(3mg口服，每日一次，用3周停1周)和信迪利單抗 (200mg靜脈注射，每3周一次)。研究結果顯示，整體ORR為15.38%；DCR為57.6%；mPFS為108天。
參考資料
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2.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-nivolumabipilimumab-for-advanced-hcc
3.Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label,parallel-group, randomised, phase 2 trial
4.2020 ASCO
5.2020 CSCO原發性肝癌診療指南
6.esmo.org/Guidelines/Gastrointestinal-Cancers/Hepatocellular-Carcinoma/eUpdate-Treatment-Recommendations2
7.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-line-immunotherapy-patients-msi-hdmmr-metastatic-colorectal-cancer
8.Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study [published online ahead of print, 2020 May 13]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30110-8. doi:10.1016/S1470-2045(20)30110-8
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10.Lin Shen, et.al. Camrelizumab combined with capecitabine and oxaliplatin followed by camrelizumab and apatinib as first-line therapy for advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: Updated results from a multi- center, open label phase II trial. ASCO 2019.Abstract 4031