聯合化療能降低PD-1/L1單抗免疫毒性

轉自《腫瘤瞭望》

免疫檢查點PD-1和PD-L1抑制劑已經徹底改變了非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局。多項研究表明，無論是一線治療還是後線治療，PD-1/L1抑制劑可以顯著提高晚期NSCLC患者的無病生存時間（PFS）和總生存時間（OS）。此外，與化療相比，PD-1/L1抑制劑更好的安全性也在不同的臨床試驗中得到了證實。然而，PD-1/L1抑制劑可引起由於免疫系統失衡而導致的與免疫相關的不良事件（irAE），如免疫相關肺炎和肝炎，已經成為臨床醫生的一大困擾，可引起嚴重的事件並導致治療中斷，甚至發生死亡。

廣州醫科大學附屬第一醫院何建行/梁文華教授團隊近日在國際期刊Cancer發表了一項單臂及間接對比薈萃分析，對比了在免疫檢查點抑制劑基礎上，聯合化療對irAE的影響。研究的第一作者為王曼婷、梁恆瑞和王煒。

研究共納入來自10項研究的5,931名患者。研究指出，總體而言，PD-1/L1聯合化療時，3級以上的irAE發生率低於單藥使用PD-1/L1（7.1％vs 10.6％；RR：0.516，0.291-0.916）。

不同系統的亞組分析提示，PD-1/L1聯合化療相比較PD-1/L1單用時，免疫相關性肺炎（5.9％vs 7.1％；RR：0.217，0.080-0.588）、免疫相關內分泌不良反應（16.1％vs 20.1％；RR：0.260，0.120-0.564）和免疫相關皮膚不良反應（10.4％vs 12.9％；RR：0.474，0.299-0.751）的發生率均也更低。消化系統相關的免疫相關不良反應在兩組是類似的。

總結：該研究指出在NSCLC一線治療中，與單藥使用PD-1/L1抑制劑相比，化療聯合PD-1/L1抑制劑可降低總體以及大多數免疫相關不良事件的發生率，例如免疫相關性肺炎、內分泌和皮膚不良反應。

免疫聯合化療對比單純免疫治療能增效

去年，何建行/梁文華教授團隊在International Journal of Cancer發表了一項直接及間接薈萃分析，統計了11個PD-1(L1)抑制劑用於NSCLC晚期一線的隨機對照研究，共6,731名患者。聯合治療的PFS（HR 0.64）與OS（HR 0.74）均優於化療，聯合治療組的PFS也優於PD-1/L1單藥治療（HR 0.71）。尤其在PD-L1≥50％人群中，通過間接對比分析，在PD-L1≥50％人群中聯合治療在PFS（HR=0.54）方面顯著優於PD-1 / L1單藥。

作者點評

主要完成人之一的梁文華教授表示，到目前為止，仍沒有PD-1/PD-L1單藥的基礎上對比是否聯合化療的隨機對照試驗結果公布，基於RCT證據的間接對比是一種可行的方式，此前我們發現了聯合化療可以為PD-1/PD-L1治療增效，即使是PD-L1表達大於50%的免疫治療高度敏感人群，可能的原因和化療自身的抗腫瘤效應、增加癌細胞免疫原性死亡、抑制Treg細胞等機制有關，而本次發現的「減毒（irAE）」效應，可能和化療避免T細胞的過度激活有關。此外，從原理分析，聯合化療也可通過逆轉Treg/殺傷性T細胞比例失衡，減少超進展的發生。根據目前的指南和證據，免疫聯合化療已經成為首選方案，但長期持續使用化療，對免疫細胞的數量和功能也存在損害，無法使免疫殺傷效應最大化。如何在化療的獲益和損害當中取得平衡，是目前聯合治療研究的重點，我們早前提出一種聯合模式——「短程化療增敏減毒，長期免疫維持，按需化療輔助」，可能是一種相得益彰的合理選擇。