藥物新進展 | HER2陽性胃癌再添無化療免疫聯合方案

2020-11-25 醫脈通

藥物新進展 | HER2陽性胃癌再添無化療免疫聯合方案

2020-07-21 來源：醫脈通

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胃癌和胃食管交界處癌在東亞地區高發，據統計，有15%-20%晚期患者會發生HER2過表達或擴增。曲妥珠單抗聯合化療是HER2陽性晚期轉移性胃癌的一線治療，但是一旦發生耐藥、疾病進展，後續治療選擇有限。


Margetuximab是一款靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的Fc片段優化的單克隆抗體藥物。HER2在乳腺癌、胃食管癌和其他實體瘤中均有表達，使其成為了生物治療的關鍵標誌物。Margetuximab被設計用於提供HER2阻斷作用，具有與曲妥珠單抗類似的HER2結合和抗增殖效應。此外，Margetuximab已通過MacroGenics的Fc優化技術進行了工程設計，以增強其免疫系統的參與度，並通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）影響癌細胞的殺傷力。


II期臨床試驗CP-MGAH22–05採用Margetuximab聯合抗PD-1抗體帕博利珠單抗的不含化療藥物聯合方案，旨在通過協調啟動患者的固有免疫應答和適應性免疫應答機制，達到治療胃癌的目的，近日其研究結果發表於《柳葉刀腫瘤學》（Lancet Oncology）。


研究方法


CP-MGAH22-05是一項單臂、開放標籤、Ib/II期劑量遞增和隊列擴展研究，在先前至少接受過曲妥珠單抗+化療治療後病情進展的局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性胃癌患者中開展。入組患者為胃癌（GC）或胃食管交界（GEJ）癌症患者，其腫瘤在確診時為IHC3陽性或IHC2陽性/FISH陽性，不考慮PD-L1表達狀態，後者隨後在可用的存檔腫瘤組織中確定。在劑量遞增階段確定 Margetuximab的II期推薦劑量為 15 mg/kg 聯合帕博利珠單抗 200mg治療，每3周一次。主要終點為安全性和耐受性以及根據RECIST Version1.1標準評估客觀緩解率。


研究結果


2016年2月11日至2018年10月2日期間，共納入了95例HER2陽性胃食管癌患者，這些患者接受 Margetuximab的II期推薦劑量 15 mg/kg 聯合帕博利珠單抗 200mg治療，每3周一次。


中位隨訪時間為19.9個月（IQR 10.7–23.1）。聯合治療顯示出可接受的安全性和耐受性；在劑量遞增階段沒有發現劑量限制毒性。與治療相關的最常見的3-4級不良事件是貧血（[4％]）和輸液相關反應（[3％]）。據報告有九名（9％）患者發生與治療相關的嚴重不良事件。無治療相關死亡報告。


在92例可評估療效的患者中，有17例（18·48％；95％CI 11·15–27·93）觀察到客觀緩解。疾病控制率（DCR）為53%（49/92，CR+PR+穩定疾[SD]）。中位無進展生存期（PFS）為2.7個月（95%CI:1.6-4.3）、中位總生存期（OS）為12.5個月（95%CI：9.1-14.1）。



生物標誌物相關分析顯示，雙陽性患者（HER2 IHC3和PD-L1陽性）獲益最為顯著，ORR為44%（11/25）、DCR為72%（18/25）、PFS中位數為4.8個月（95%CI:1.6-13.9）、OS中位數為20.5個月（95%CI:8.1-NR）。



最初HER2陽性的GEA患者在曲妥珠單抗治療後可能會失去HER2的表達。在這項研究中，42%的患者循環腫瘤DNA（ctDNA）中未檢測到HER2擴增（HER2amp），這表明使用曲妥珠單抗治療後、Margetuximab和帕博利珠單抗治療前HER2缺失。在本研究中，ctDNA中存在HER2amp與較高的緩解率相關。HER2amp陽性/HER2 IHC3陽性/PD-L1陽性患者中，ORR為60%（9/15）、DCR為80%（12/15）。


研究結論


Margetuximab聯合帕博利珠單抗有望為HER2陽性和PD-L1陽性胃食管癌患者提供一個不含化療藥物的治療方案。基於此結果，2/3期研究MAHOGANY正在開展，以評估Margetuximab聯合免疫檢查點抑制劑、聯合或不聯合化療，用於治療前線胃食管癌患者的療效。


參考文獻：

Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22–05): a single-arm, phase 1b–2 trial.Lancet Oncol.


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