文丨Chemo
來源丨醫學界腫瘤頻道
免疫治療，堪稱近年來腫瘤治療領域的香餑餑。今年，納武利尤單抗和帕博利珠單抗在中國獲批上市，可以說，今年是腫瘤免疫治療在中國的元年。
那麼，什麼是免疫治療？簡單說，免疫治療並不直接作用於腫瘤本身，而是通過激活患者自身的免疫系統來抗擊腫瘤，這是與傳統腫瘤治療手段最大的不同。目前的PD-1/PD-L1抗體都是通過抑制T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1/PD-L2結合，從而重新激活T細胞的腫瘤識別功能，對腫瘤細胞實施免疫捕獲。
不過，正如一個國家的軍隊包含海軍、陸軍、空軍，免疫系統也不能單靠T細胞打天下。所以除了T細胞免疫檢查點抑制劑，會不會其他免疫細胞的免疫檢查點抑制劑也潛藏著強大的抗腫瘤作用？
被你猜到了。今天介紹的這篇文獻就報導了一個全新的巨噬細胞免疫檢查點抑制劑——Hu5F9-G4（以下簡稱5F9），這是一種人源化、IgG4亞型、CD47阻斷單克隆抗體。而CD47是細胞表面一個重要的"self"標記，CD47可以與巨噬細胞表面SIRPα結合，產生一系列的級聯反應，抑制巨噬細胞的吞噬作用，所以CD47的名片是「別吃我，自己人」。
這項由美國史丹福大學Ranjana Advani教授領銜發表於NEJM的1b期臨床研究表明[1]，巨噬細胞檢查點抑制劑5F9聯合利妥昔單抗在瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤患者中均顯示出良好的抗腫瘤活性。並且初步研究中沒有觀察到任何臨床顯著的安全事件。
01
阻斷腫瘤細胞「別吃我」信號，巨噬細胞吃定你
首先，立足這篇文獻，從非霍奇金淋巴瘤的治療談起。目前，抗CD20抗體例如利妥昔單抗，是幾乎所有B細胞非霍奇金淋巴瘤亞型治療方案的組成部分[2]。不過，一旦這些淋巴瘤對抗體治療或化療為基礎的標準療法產生難治性或抗性，患者的預後將非常差。
對含利妥昔單抗的治療方案產生難治性的DLBCL患者，中位總生存期僅為6個月[3]。而濾泡性淋巴瘤患者如果在診斷後2年內發生進展，或對含利妥昔單抗的聯合治療產生難治性，其生存期也會顯著縮短[4]。
因此，對於難治性淋巴瘤患者，尋找增強抗CD20抗體活性的治療手段顯得非常重要。
此時，研究者想到了CD47。剛剛提到，CD47代表著「吞噬細胞別吃我」，也就是說，只要細胞表達CD47，就擁有了避免被吞噬的通行證。而研究發現，幾乎所有的癌症都過表達CD47信號，進而逃避巨噬細胞和其他吞噬細胞的免疫抓捕[5]。CD47過表達也是各種癌症（包括淋巴瘤）患者預後不良的獨立預測因子[6]。
抗CD47抗體5F9通過阻斷CD47及其配體SIRPα信號，抑制下遊級聯反應，以促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用[7]。此外，抗CD47抗體還可以通過吞噬細胞將腫瘤抗原交叉遞呈至T細胞，引起抗腫瘤T細胞應答[8]。在臨床前異種移植模型中已經觀察到，5F9可以誘導吞噬清除多種淋巴瘤亞型以及其它類型腫瘤[9]。並且5F9隻選擇性地清除過表達CD47的惡性腫瘤細胞，不損傷正常細胞。
那麼，在難治性非霍奇金淋巴瘤中，5F9聯合利妥昔單抗會產生什麼樣的效果呢？——當然是促進吞噬、增強療效[10]。
一方面，利妥昔單抗能夠激活Fc效應子功能，誘導補體和自然殺傷(NK)細胞介導的、抗體依賴的細胞毒性作用。另一方面，利妥昔單抗的Fc區域通過激活抗體依賴的細胞吞噬作用，為巨噬細胞提供了一個強有力的促吞噬信號，協同5F9介導的吞噬作用，「吃我」信號進一步增強。
這一理論在淋巴瘤的臨床前模型中已經得到證實，即CD47阻斷劑與利妥昔單抗聯合用藥可以產生協同而持久的抗腫瘤作用[9]。
不過，臨床前研究說得多麼滴水不漏、天花亂墜，沒用。能夠進入臨床、獲益患者的才是扛把子。所以這項研究率先給出了一個交代，來圍觀一下唄，說不定這一眼就瞥見了未來的免疫治療新星！
02
5F9聯合利妥昔單抗，安全性可控且療效顯著！
該研究是一項評估5F9聯合利妥昔單抗治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤患者有效性和安全性的1b期臨床研究。
從2016年11月至2017年10月，研究共納入22例患者，包括15例DLBCL患者和7例濾泡性淋巴瘤患者。所有患者中位年齡為59歲，4例患者(18%)曾接受過自體幹細胞移植，21例患者（95%）對既往利妥昔單抗治療無效或難治，DLBCL患者具有不同的分子表型。
研究設三個劑量隊列，所有隊列患者5F9的啟動劑量均為1mg/kg，靜脈注射，一周後，每周維持劑量分別升級為10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg。而在接受30mg/kg的患者隊列，需在第11天額外給予30mg/kg的劑量。
在所有隊列中，利妥昔單抗靜脈注射劑量均為每周375mg/m2，治療第1周期從第2周開始，一周給藥一次；治療第2至6周期，每月給藥一次。
接受5F9治療直至疾病進展、確定缺乏臨床療效或毒性不可耐受。中位治療時間為22周。主要研究目的是評估安全性，並確定聯合利妥昔單抗治療時5F9的第2階段推薦劑量範圍。次要研究目的是評估5F9的有效性、藥代動力學和免疫原性特徵。
5F9聯合利妥昔單抗安全性可控
從上圖可以看出，治療期間的不良反應事件多為1級和2級。其中，最常見的治療相關不良事件是寒顫(41%)、頭痛(41%)、貧血(41%)、輸液相關反應(36%)。
大多數不良事件發生在治療開始的幾周內，沒有觀察到長期毒性作用。
另外研究中報導了三種劑量限制性毒性：3級肺栓塞、4級中性粒細胞減少症和3級血小板減少性紫癜。不過，在最高劑量隊列中，劑量限制性毒性的發生頻率為15%，遠低於最大耐受劑量所要求的33%的閾值。因此，5F9（30mg/kg）尚未達到最大耐受劑量。
根據這一結果，並結合研究中藥代動力學和藥效學數據，最終推薦5F9以30 mg/kg的維持劑量用於第二階段研究。
此外，貧血是阻斷CD47信號的預期靶向藥效學結果（CD47阻斷可以加速清除衰老的紅細胞，保留年輕紅細胞），為了減輕貧血症狀，5F9的啟動劑量仍然設為1mg/kg。
5F9聯合利妥昔單抗療效顯著
在意向性治療分析中：
所有患者接受5F9聯合利妥昔單抗治療的客觀緩解率（ORR）為50%，其中，36%的患者達到完全緩解（CR）。
在DLBCL患者中，聯合治療的ORR為40%，其中CR達到33%。
濾泡性淋巴瘤患者中，ORR和CR則分別為71%和43%。
達到緩解的中位時間為1.7個月（1.6-6.6個月）。對於DLBCL和濾泡性淋巴瘤患者，中位隨訪時間分別為6.2個月和8.1個月，兩組患者均未達到中位緩解持續時間。
03
腫瘤免疫治療「新人」5F9，有望從淋巴瘤走向實體瘤
儘管為1b期臨床研究，該研究的結果還是相當鼓舞人心。一直以來，我們將目光聚焦於T細胞免疫療法，這項針對巨噬細胞的免疫檢查點阻斷療法首次在復發或難治性非霍奇金淋巴瘤患者中取得了初步成功，可以說具有開拓性的意義。
NEJM發表的同期評述也對該研究給予了高度肯定[11]。評論者Alberto Mantovani和Dan L. Longo兩位教授指出，「該研究報告的結果不僅因為其自身的臨床價值而引人注目，也因為它可能對癌症免疫治療帶來的廣泛影響而意義重大。如果這一研究結論能夠得到證實和推廣，它無疑將為巨噬細胞檢查點封鎖作為一種新的免疫治療策略鋪平道路。」
目前的T細胞檢查點封鎖是一種基於基因組不穩定性的適應性免疫反應。但巨噬細胞檢查點阻斷並不依賴腫瘤細胞對新抗原的識別，這兩種方法或許可以相互補充、產生協同作用。
這時候有人可能要問了，為什麼一直在說5F9？研究中看到的優越療效會不會主要是利妥昔單抗的功勞呢，誰狐假虎威還不知道呢！
講道理，為什麼不能單獨歸因於利妥昔單抗？首先，之前的臨床實踐已經證明：當使用利妥昔單抗作為挽救治療時，其緩解率僅為10%-15%。另一方面，在該研究中，95%的患者入組時即對利妥昔單抗治療無效或難治。
而當利妥昔單抗與5F9聯合使用時，其治療敏感性顯著恢復。研究者表示，這是因為利妥昔單抗和5F9結合後，先天免疫反應和適應性免疫反應之間產生了協同作用。
接下來我們要思考的是，除了本研究中的非霍奇金淋巴瘤，巨噬細胞免疫檢查點抑制劑有望進入實體腫瘤治療領域嗎？
無疑，這項研究為5F9聯合利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤進一步開展大規模、長期的臨床研究提供了理論依據。與此同時，NEJM同期評述還寫道，巨噬細胞檢查點阻斷也可能成為其他實體腫瘤的治療模式。
Mantovani和Longo教授指出，抗體依賴的細胞毒性是曲妥珠單抗治療乳腺癌的重要原理之一。並且，研究已證明CD47在胰腺導管癌的腫瘤幹細胞室中高度過表達。此外，CD47治療策略在實體腫瘤的小鼠模型中已經取得了成功。因此，這項B細胞淋巴瘤的研究結果提供了一個很有前景的研究方向，即巨噬細胞檢查點抑制療法很有可能推廣到實體腫瘤中。
另外，考慮到腫瘤相關的巨噬細胞浸潤被報導在許多癌症類型中具有不良預後意義，Mantovani和Longo也表示：「評估巨噬細胞浸潤的程度是否可以作為巨噬細胞檢查點阻斷反應的預測因子，具有重要意義。」
無論如何，這項研究打開了我們的思路，免疫治療或許比我們想像得要更深入、更廣闊。除了圍繞T細胞免疫的PD-1/PD-L1單抗，至少今天，我們又認識了一個 「新人」——巨噬細胞免疫檢查點阻斷劑5F9！
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