綜述| 肝細胞癌免疫治療現狀

醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。

肝細胞癌（HCC）是原發性肝癌中最常見的病理類型，也是癌症相關死亡的主要原因之一。早期HCC可以通過手術或消融治療，但對於晚期HCC，可用的治療均為姑息性治療。目前大量的研究支持免疫療法應用於HCC。本綜述將討論免疫檢查點抑制劑（ICB）在HCC中的應用現狀。

 

ICB在晚期HCC的療效

目前已有幾種ICB在針對晚期HCC的1、2和3期臨床試驗中進行了驗證。ICB單藥治療的緩解率（ORR）為15％-23％，聯用靶向治療或其他ICB的ORR可達到30%（表1和表2）。其中研究顯示，納武利尤單抗、帕博利珠單抗以及納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在HCC中具有持久的抗腫瘤反應。

Check Mate 040研究顯示，在經索拉非尼治療的晚期HCC中，單用納武利尤單抗的ORR為18.7%，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的ORR為33％；中位總生存期（OS）分別為15個月（單用納武利尤單抗）和23個月（聯合用藥）。KEYNOTE-224研究顯示經索拉非尼治療的晚期HCC中，帕博利珠單抗的ORR為17％，中位OS為13個月。

 

表1 ICB在晚期HCC療效觀察的部分1/2期試驗

縮寫：NR，未報告；ORR，總體緩解率；OS，總生存期；PFS，無進展生存期；TTP，出現進展的時間。a僅包括樣本量35例以上的試驗；b根據實體瘤反應評估標準（RECIST）版本1.1.16；c具有3種不同給藥方案的三臂；d根據修改後的RECIST。

 

儘管1/2期研究獲得了陽性結果，但納武利尤單抗和帕博利珠單抗在隨後開展的針對晚期HCC的2項3期隨機試驗中未達到預定的主要終點。第一項是CheckMate 459研究，其比較了納武利尤單抗和索拉非尼在晚期HCC中的療效，未達到預定的OS主要終點事件。但納武利尤單抗的中位OS較索拉非尼有所延長（16.4 vs. 14.7個月）；納武利尤單抗的ORR是索拉非尼的2倍（15％ vs. 7％），且4％的納武利尤單抗患者完全緩解；納武利尤單抗的安全性和生活質量也明顯高於索拉非尼。

另一項是KEYNOTE-240研究，其在經索拉非尼治療的晚期HCC患者中比較了帕博利珠單抗與安慰劑的療效，也未達到預定的OS主要終點事件。結果顯示，帕博利珠單抗組的OS長於安慰劑組（13.9 vs. 10.6個月；HR=0.78; P = 0.02），中位無進展生存期（PFS）為3.0 vs. 2.8個月（HR，0.78; P = 0.02）；與安慰劑相比，帕博利珠單抗具有良好的耐受性且能改善ORR（18.3％ vs. 4.4％）。KEYNOTE-394為正在進行的針對亞洲患者的3期臨床試驗，旨在比較帕博利珠單抗和安慰劑在經索拉非尼治療的晚期HCC患者中的療效。

ICB單藥治療的失敗提示其可能需要聯用其他藥物以增強其療效。在一項3期試驗中，阿替利珠單抗（抗PD-L1抗體）聯用貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）的中位OS（不可估計vs. 13.2個月；HR=0.58；P <0.001）和PFS（6.8 vs. 4.3個月; HR=0.59; P <0.001）均明顯優於索拉非尼（表2）；聯合治療組的安全性也更好，治療相關的3、4級不良事件更少。

表2 ICB在晚期HCC療效觀察的部分3期試驗

縮寫：HR，危險比；mRECIST，修改後的實體瘤反應評估標準；NE，未估計；NR，未報告；ORR，總體緩解率；OS，總生存期；PFS，無進展生存期；RECIST v1.1，實體腫瘤的反應評估標準1.1版；TRAE，治療相關的不良事件；TTP，出現進展的時間。

 

上述數據表明，聯合治療可以提高免疫療法在HCC中的療效，但哪種組合對HCC最優仍有待進一步研究觀察。目前亟需尋找預測性生物標記物來對患者進行選擇。

 

治療反應的潛在預測因子

基於生物標記物的患者選擇有助於最大程度地發揮免疫治療的療效，並減少可能無法從ICB獲益甚至受到傷害的患者。目前研究提出了幾種潛在的生物標誌物，包括PD-L1表達、腫瘤突變負荷(TMB)和特定基因組的改變。

在非小細胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表達通常用於患者分層。但在HCC中，腫瘤組織的PD-L1表達（臨界值1％）對納武利尤單抗或帕博利珠單抗的反應無預測作用。在部分患者中，聯合陽性評分(CPS)與對帕博利珠單抗的反應和PFS相關。

高TMB和高微衛星不穩定性可能增加ICB反應的可能性。在HCC中，TMB普遍較低，目前的研究數據不支持其作為生物標誌物來預測ICB反應。同樣，微衛星不穩定性在HCC中比較少見。

有研究提出Wnt/β-catenin信號可作為免疫療法耐藥性的潛在生物標誌物，但尚需前瞻性研究證實。

綜上所述，基於生物標誌物選擇患者給予ICB治療可能會增加持久緩解率的可能性，但尚無確定的生物標誌物應用於HCC。根據目前的臨床證據，結合多個因素（遺傳和微環境）的預測模型可能比單個生物標誌物更能預測免疫療法的反應性。

 

腫瘤微環境（TME）

TME中幾種免疫細胞和基質細胞直接或間接協調抗腫瘤免疫性。腫瘤浸潤的CD4+和CD8+效應T淋巴細胞被認為介導了ICB的反應。此外，自然殺傷細胞具有直接識別腫瘤細胞的能力，並且還有助於抗腫瘤免疫性。腫瘤相關的內皮細胞和異常的血管系統阻礙了免疫效應細胞的運輸，同時促進了免疫抑制細胞的募集。腫瘤相關的巨噬細胞（TAM）的M1表型具有抗腫瘤活性，而M2表型則有免疫抑制和促進腫瘤生長的作用。癌症相關的成纖維細胞通過抑制T細胞功能和細胞外基質的分泌來促進免疫抑制。

上述每一個成分都可能成為免疫抑制性TME的潛在靶標。本文重點討論兩種HCC特有的免疫抑制途徑，即VEGF和TGF-β信號途徑。 

 

1.靶向VEGF途徑

HCC是一種高度血管化的腫瘤，目前的研究結果支持VEGF途徑介導了HCC的進展。除促進血管生成外，VEGF還可以直接影響髓樣和淋巴系免疫細胞；在不同類型腫瘤中促進免疫逃逸；直接和間接抑制細胞毒性T淋巴細胞的浸潤和功能，並增加腫瘤內CD8+T細胞PD-1的表達。

抑制VEGF後不僅影響血管系統，還影響HCC的免疫性TME，但目前研究結論不一。另一方面，VEGF治療引起的血管過度修剪可增加腫瘤缺氧並通過促進免疫抑制來抵消這些作用。此外，抗血管作用可影響藥物向腫瘤的遞送，因此可能降低抗VEGF藥物本身或聯用的ICB的療效。

合理劑量的抗VEGF藥物可以使功能異常的腫瘤血管正常化，而非引起過度的血管修剪，並可以改善腫瘤灌注，減輕腫瘤缺氧及增加全身治療藥物的輸送，該觀點得到越來越多臨床數據的支持。

當通過CD4+和CD8+淋巴細胞引起免疫應答時，ICB本身可能使血管結構和功能正常化。此外，低、血管正常化劑量的抗VEGF藥物聯合免疫治療在臨床前和臨床試驗中均顯示出療效。

目前有幾項試驗正在觀察抗VEGF聯合ICB在HCC中的療效（表3）。最近報導的IMbrave150 3期研究中，貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗較索拉非尼單藥治療更能改善晚期HCC患者的OS和PFS，該方案目前正在另一項3期研究（IMbrave050）中作為切除或局部消融後的輔助治療措施。此外，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗目前正在一項3期試驗中進行檢測，數據即將出爐。

綜上所述，抗VEGF/VEGFR療法在靶向HCC免疫性TME的作用得到證實。多酪氨酸激酶抑制劑（mTKI）的療效可能取決於劑量和藥物。最新的臨床數據支持使用低、血管正常化劑量的抗VEGF藥物，但在HCC中仍需大型研究進一步證實。儘管存在機制上的複雜性，但鑑於抗VEGF聯合ICB是HCC的新治療標準，未來的治療方法仍需在這種新的治療方法上進行改進。 

 

表3 正在進行的抗VEGF（R）靶向療法聯合ICB在HCC療效觀察的研究

縮寫：DOR，反應持續時間；FOLFOX4，氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑；GEMOX，吉西他濱和奧沙利鉑；HAIC，肝動脈輸液化療；mAb，單克隆抗體；MTD，最大耐受劑量; ORR，總體緩解率；OS，總生存率；PD-1，程序性細胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性細胞死亡蛋白配體1；PFS，無進展生存期；Q，季度；RFS，無復發生存期；TACE，經動脈化學栓塞；TKI，酪氨酸激酶抑制劑；VEGF（R），血管內皮生長因子（受體）。

 

2.靶向TGF-β途徑

TGF-β途徑在肝臟組織中具有複雜的功能，與HCC的發生密切相關。TGF-β在腫瘤的發生發展中具有雙重作用，而TME的幾個成分（包括成纖維細胞、免疫細胞和細胞外基質成分）可能介導了該功能。此外，TGF-β還可以調節腫瘤的免疫逃逸；其促纖維化作用可以間接地促進免疫抑制；它還與免疫治療的耐藥性有關。

綜上所述，抑制TGF-β可能會重組TME以增強ICB療效，尤其是在TGF-β信號被激活的HCC中。一項2期試驗觀察了TGF-β受體1激酶抑制劑galunisertib單用或與索拉非尼聯用在晚期HCC中的療效，結果顯示出可以接受的安全性和延長了生存期，尤其是循環TGF-β下降的患者。galunisertib聯合納武利尤單抗目前作為二線治療在一項2期試驗中正在進行研究。此外，一項1期研究正在觀察NIS793（抗TGF-β抗體）聯合spartalizumab（抗PD-1抗體）在包括HCC在內的晚期癌症患者中的療效。

除了直接靶向TGF-β外，TGF-β活性的下調還可以通過血管緊張素II（AngII）/ AngII I型受體（AT1R）抑制劑來實現。阻斷AngII / AT1R信號傳導除了降低TGF-β的表達外，還可以抑制腎血管緊張素系統的其他免疫抑制作用。來自動物和臨床試驗的數據提示抑制腎血管緊張素系統可能有增強ICB療效的潛力，可能有助於克服免疫治療的耐藥性，並得到了動物實驗的支持。為此，一項觀察AT1R受體阻滯劑losartan和納武利尤單抗聯合放化療在胰腺癌患者中療效的2期研究正在進行中。在HCC中，腎素-血管緊張素系統抑制劑的使用在臨床前研究中顯示可以降低腫瘤的生長，臨床研究還顯示其可以改善接受索拉非尼治療的晚期HCC患者的預後。

綜上所述，TGF-β信號傳導通常在HCC中被上調，並主要通過抑制效應T細胞功能來促進免疫抑制性TME。TGF-β的促纖維化作用還通過抑制免疫細胞浸潤而有助於免疫抑制。抑制TGF-β（或腎素-血管緊張素系統）聯合ICB目前正在早期臨床試驗中進行檢測。這些方法在重組HCC的免疫抑制性TME中是否有效將有待於前瞻性研究進一步確認。 

 

結論與未來

在HCC的3期隨機臨床試驗中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗單藥治療並未顯示出明顯的療效，而VEGF 和PD-L1雙重阻斷（IMbrave150研究）的研究結果提示聯合療法對HCC安全有效。這種療法的成功將直接影響當前批准的靶向療法在一線和二線治療中的使用。

耐藥性是晚期HCC另一個臨床挑戰。即使VEGF/PD-L1雙重阻斷使緩解率增加了一倍，但仍有三分之二以上的患者沒有緩解。在這些患者中，ICB聯合其他靶向途徑（例如TGF-β或AT1R）是否有效將需要進一步研究證明。此外，生物標誌物的鑑定將有助於改善患者的預後並減少這些療法的不良反應和經濟負擔，應在臨床HCC試驗中常規收集腫瘤組織，以更好地表徵TME並鑑定潛在的生物標誌物。儘管存在這些挑戰，在過去的3至4年中，隨著多種抗血管生成劑和免疫療法的發展，HCC的全身療法已經發生了迅速的變化，緩解的持久性和和生存率將得到進一步提高。    

原文索引：Matthias Pinter, Rakesh K Jain, Dan G Duda. The Current Landscape of Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Oncol. 2020 Oct 22.  doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3381.  Online ahead of print.

(本網站所有內容，凡註明來源為「醫脈通」，版權均歸醫脈通所有，未經授權，任何媒體、網站或個人不得轉載，否則將追究法律責任，授權轉載時須註明「來源：醫脈通」。本網註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵犯版權，請及時聯繫我們。)