導讀
我國肝細胞癌（HCC）的發病特點大多遵循「B型肝炎-肝硬化-肝癌」的「三步曲」模式。癌前病變的篩查在胃癌、大腸癌和宮頸癌等惡性腫瘤的診治中已取得了顯著的成果。基於國內外在這一領域的研究成果和專家臨床經驗，《肝細胞癌癌前病變的診斷和治療多學科專家共識（2020版）》經多學科協作對肝臟高級別不典型增生結節作為肝癌的癌前病變，從概念、篩查、診斷、治療和隨訪等各方面進行了歸納和界定，旨在提出和建立肝癌癌前病變的概念和診療原則，為降低我國肝癌的發病率和提高肝癌的總體治療效果作出貢獻。
一、何為HCC癌前病變？
癌前病變的定義為某些比正常黏膜或其他良性病變更容易發生癌變的病理學變化，包括上皮內出現細胞形態分化異常和組織結構異型性的病變，這種病變以後可能會在不同程度上發展成侵襲性癌。
近年來，美國國立衛生研究所（NIH）制定了癌前病變的五條標準，內容如下：（１）該癌前病變與相應的癌發生率增高有關；（２）當癌前病變進展到癌時，所發生的癌應產生於該癌前病變中的細胞；（３）癌前病變應不同於其發生的正常組織；（４）癌前病變與相應的癌在分子和表型特徵上有部分相似，但又有明顯區別；（５）該癌前病變應有一種方法可以診斷。
我國HCC的發生大多基於慢性B型肝炎相關肝硬化的基礎之上。目前病理學上對HCC癌前病變的認識通常為：在慢性B型肝炎等肝病背景下，肝組織出現一定的組織結構和細胞形態上的異型性，形成具有潛在惡變風險的異型增生結節（DN），常見病理類型包括低度異型增生結節（LGDN）和高度異型增生結節（HGDN），兩者的惡變風險依次增加。HGDN雖無確切的惡性組織學依據，卻具有明顯的結構異型性和細胞異型性，因而通常被認為是HCC的癌前病變。
此外，糖原貯積病相關肝細胞腺瘤和（非）酒精性脂肪性肝炎相關肝硬化等病變也有發生HCC的報導，因而通常也被視為HCC癌前風險病變，需要引起高度重視。
二、HCC癌前病變的篩查
早期發現HCC癌前病變，是患者阻斷其發生和獲得根治可能的關鍵。
01
篩查人群
流行病學調查顯示我國HCC大部分發生於有B型肝炎病毒（HBV）感染的人群，因此建議對於HBV感染，年齡≥20歲，有肝硬化表現的人群應當定期篩查。
對HCC風險人群，應當進行分層認定，根據不同的風險採用不同的篩查手段。特別對於HCC高風險人群，應當及早開始篩查工作，包括：慢性乙型、C型肝炎患者及病毒攜帶者，40歲以上男性或50歲以上女性，有長期酗酒和糖尿病者，有肝硬化者，有HCC家族史者。
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篩查方法
首先通過病史回顧的方式確立高風險人群，對高風險人群發現直徑≤2cm的肝內結節或病灶，推薦行超聲造影及肝膽特異性對比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強MRI。尤其是EOB-MRI對於鑑別LGDN、HGDN和早期HCC具有重要的臨床價值。
肝內結節的活組織病理學檢查仍然是HGDN診斷的金標準，但檢查前需評估血小板、凝血象和腹水等臨床指標。
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篩查流程
初篩應針對所有HBV感染的成年人，通過病史調查確立高危人群，初篩後人群可採用較為經濟易行的方法。
如無肝內結節及病灶，腹部彩色超聲定期半年篩查；對發現肝內結節的患者再行超聲造影及EOB-MRI檢查，對無法確定病變性質，但高度懷疑肝癌患者，可考慮行肝穿刺活組織學檢查（肝活檢）進一步明確診斷。
對於再生結節（RN）和LGDN患者建議篩查時間為３～６個月，目的是監測其大小的變化和影像學特徵的改變，且６個月左右應做一次EOB-MRI檢查。
三、HCC癌前病變的診斷
由於HCC癌前病變的直徑多小於２ｃｍ，目前早期診斷仍然較困難，臨床上術前缺乏可靠的檢測手段及依據，實際的檢出率較低，大部分多在術後切除標本中明確。目前HCC癌前病變的診斷主要依靠影像學、病理學及分子診斷學技術。
01
病理診斷
病理學仍然是診斷HCC癌前病變的金標準。臨床上術前病理診斷的意義重大，但受肝活檢局限性的影響，術前病理組織的獲取較為困難。因此對於高危人群，發現可疑病灶，但影像學技術均難以鑑別，且AFP未達到臨床診斷HCC標準的人群，建議行肝活檢做出病理診斷。
但需要注意的是：
粗針穿刺肝活檢的陽性診斷率要明顯高於細針穿刺抽吸肝活檢；
由於增生結節的內部病變在分布上存在異質性，因此當肝活檢診斷為陰性時則不能完全排除臨床診斷，仍需密切隨訪或適時再次肝活檢；
當肝內出現多髮結節性病灶時，其中一個結節的病理診斷並不能反映或代替其他結節的病變性質和演變階段。
HCC癌前病變的病理學特點主要來自於術後切除標本的病理分析。
（主要病理表現：略，可參見原文）
02
免疫組織化學診斷與鑑別診斷
對於常規病理切片下難以明確病變性質時，需要藉助免疫組織化學（免疫組化）進行診斷和鑑別診斷。磷脂醯肌醇蛋白聚糖-３（GPC-3）是一種細胞表面硫酸肝素蛋白多糖，在正常肝細胞中不表達，在大多數HCC中過表達。
有研究顯示，當HGDN發生癌變時GPC-3的表達會相應增強，因而是HGDN癌變風險的一個預警信號。
熱休克蛋白（HSP）70是熱休克蛋白家族中的重要成員，在正常肝細胞中陰性表達，在大多數HCC中過表達。穀氨醯胺合成酶（GS）是位於小葉中心區域肝細胞的主要能量來源，在HCC 細胞中呈瀰漫強陽性表達。
有研究顯示，GPC-3＋HSP70＋GS聯合診斷，其中任何兩種標誌物陽性對診斷HCC的敏感度和特異度分別為72%和100%。
Jin等提出，SUOX＋AKR1B10＋CD34標誌物組合對高分化HCC診斷的敏感度和特異度分別為93.8%和95.2%，有助於對HGDN的鑑別。
CD34免疫組化染色在鑑別肝細胞性腫瘤的性質中也很有幫助。
在從LGDN-HGDN-eHCC的多階段發生和發展過程中，肝竇內皮毛細血管化的程度及CD34 染色的強度逐漸增加，從DN的局灶或斑片狀毛細血管分布特點直至eHCC出現瀰漫均勻的微血管分布特徵。中國《原發性肝癌規範化病理診斷指南（2015年版）》提出了CD34＋GPC-3 ＋GSHSP70的免疫組化診斷標誌物譜推薦方案，對於肝細胞性良惡性腫瘤具有很好的輔助診斷價值。
Llovet等通過RT-PCR方法對伴有肝硬化患者的異型增生結節和eHCC 的候選基因轉錄譜進行篩選，發現12個基因在eHCC中表達有顯著差異性。
Luo等發現，在LGDN-eHCC的發展過程中，白血病抑制因子受體（LIFR）表達降低，CD34表達增強，LIFR和CD34聯合檢測對eHCC的敏感度和特異度分別為93.5%和90.5%。
端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子突變頻率在LGDN（6%）、HGDN（19%）、eHCC（61%）逐漸升高，可作為一種預測癌前病變轉化風險的標誌物。上述研究為將來對HCC癌前病變的分子診斷做了有益的探索。
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影像診斷
在缺少病理標本的現狀下，影像學檢查是臨床診斷HCC癌前病變的主要方法，包括腹部彩色超聲、超聲造影（CEUS）、計算機斷層成像（CT）及磁共振成像（MRI），近年國內外已積累了較多的相關經驗。
（1）常規超聲
主要作為篩查方法，可觀察結節大小、回聲強度、回聲是否均勻等情況，癌前病變可表現為肝臟內低回聲或高回聲結節，與早期HCC難以鑑別。
（2）超聲造影（CEUS）
CEUS可觀察常規超聲顯示的內容，另可根據造影后血管增強模式的改變，進一步區分LGDN、HGDN和HCC。在造影劑注入後，LGDN主要以「慢進等出」增強模式為主，多表現為等增強。HGDN 表現多樣，可以表現為持續低增強，也可表現為早期動脈相低增強，隨後等增強，還可以表現為動脈相高增強，門靜脈相和（或）延遲相輕度低增強，與早期HCC的超聲造影表現類似。CEUS獲取的TIC 曲線形態與結節病灶內的血管數量、組織結構和分布特點等有一定關係，HCC表現為「快進快出」型，而DN主要表現為「慢進慢出」型。
（3）Ｘ線計算機斷層成像
CT雖是診斷HCC的常規方法，但在HGDN的診斷上較為困難，在一些報導中敏感度僅為10%。組織學上DNs可能比背景肝含有更多的銅和（或）鐵，動脈血供少，在CT平掃和多期增強上相對於周圍肝實質呈等密度。
通常HGDN在CT平掃中可表現為稍低或等密度的結節，其密度較均勻，邊界欠清，增強掃描動脈期、門靜脈期無明顯強化，延遲期輕度強化，程度接近或稍低於周圍肝實質。少數HGDN因肝動脈供血，動脈期即出現明顯強化，表現和富血供HCC相類似。
經動脈門靜脈造影CT（CTAP）和肝動脈造影CT（CTHA）可以檢測到肝癌早期改變，但因其為侵入性檢查方法，且受設備限制，目前國內不常採用。
（4）磁共振成像（MRI）
與CT相比，MRI無輻射，軟組織對比解析度高，多參數、多方位成像，常規序列之外的多種技術如動態增強動脈三期掃描，動脈期同層減影技術，彌散加權成像（DWI），磁敏感加權成像（SWI）等的綜合應用，被認為是診斷和鑑別診斷DN相對敏感的影像學檢查方法。因結節內含鐵、銅、鋅、糖原、脂肪，增強前信號多變，T1WI常呈稍高信號，T2WI呈等或低信號；當病灶內鐵含量較多時，T1WI、T2WI均呈低信號；病灶內富含脂肪時，T1WI呈高信號，反相位信號丟失。
與HCC相比，DN細胞密度低，類似周圍肝實質，DWI呈等信號，可因局部活動性纖維化或梗塞呈輕微高信號。從RN、LGDN、HGDN 發展到eHCC和HCC的過程中，門靜脈供血逐步下降，動脈供血逐步增加，且孤立動脈佔動脈總數的比例也逐步增加。
LGDN仍主要由門靜脈供血，其信號在動態增強所有掃描期相均與正常肝背景相似。而HGDN由於動脈不完全毛細血管化、門靜脈血流減少，動脈期呈等或稍低信號，延遲期呈低信號。因此動態增強掃描有助於鑑別DN和HCC。
與細胞外對比劑不同的是，EOB-MRI不僅提供結節的血供變化，還提供肝細胞的功能信息，多項研究證實了EOB-MRI在HCC診斷中的有效性，被認為是可以客觀描繪肝癌發生過程中的最敏感手段，對HCC及其癌前病變的診斷具有較高的敏感度，已被許多東方國家列入診療指南中的一線檢測方法。
在HCC發生和發展過程中，細胞膜表面有機陰離子轉運多肽（OATP）表達逐步減少。LGDN中OATP表達與周圍正常肝細胞類似，甚至出現過度表達，肝膽期（HBP）呈等或高信號，而HGDN 中OATP表達明顯減少，HBP呈低信號，文獻報導結合HBP低信號、少血供、DWI不受限，診斷HGDN的敏感度為94.7%，特異度為99.3%。
T2WI 高信號、DWI高信號、門靜脈期低信號是鑑別HGDN 和eHCC的重要徵象。許多回顧性研究發現少血供、HBP低信號的HGDN可以發生富血供惡性轉化，如果不經過治療，１年內15%～77.3%發生癌變。
發生惡性轉化的高危因素包括：少血供病變≥（10～15）mm，結節體積倍增時間≤18個月，T2WI、DWI高信號。動脈期血供增加是結節隨訪過程中提示癌變和eHCC的最重要徵象，推薦常規使用動脈期同層減影技術。不同結節的各序列表現參見表１。
表1 MRI檢測肝內不同結節的各序列表現
（5）正電子發射計算機斷層成像（PET/CT）
碳-11標記的乙酸鹽或膽鹼PET顯像可提高對高分化肝癌診斷的敏感度，與EOB-MRI有互補作用。
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血清學診斷
（1）甲胎蛋白（AFP）
AFP為肝癌診斷中最常用的血清腫瘤標誌物，但其敏感度與特異度有待提高。根據其與小扁豆凝集素不同的結合程度，可將AFP分成三種亞型：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。
在上述三種亞型中，AFP-L3是肝癌細胞特有的，且其比例隨著癌變程度的增加相應升高，因此也可作為原發性肝癌的檢測指標。
研究報導AFP-L3檢測能夠在慢性B型肝炎患者及肝硬化等高危人群中發現直徑＜２cm的肝癌，AFP-L3比影像學可以提前9～12個月發現肝癌的存在。
（2）異常凝血酶原（DCP）
DCP為維生素Ｋ缺乏／拮抗誘導蛋白，是伴隨HCC特異產生的異常凝血酶原。肝癌癌變發生後，癌細胞中凝血酶原前體合成異常，導致其羧化不完全產生大量的DCP，DCP作為肝癌腫瘤標誌物已進入臨床應用階段。
（3）GPC-3
GPC-3是一種硫酸類肝素蛋白多糖，具有調控細胞生長、增殖、分化、遷移及黏附的作用，通常在少數器官組織中低水平表達。已有研究表明GPC-3 在正常肝組織中不表達，在良性肝病組織中極低量表達，而在絕大多數肝癌組織中高表達。
有研究發現，GPC-3在HCC中陽性率為69.4%，在良性肝組織中陽性率為０，故GPC-3應用於診斷HCC與良性肝臟病變有一定價值。
（4）GP73
GP73是一種Ⅱ型高爾基體跨膜蛋白，在健康人肝細胞中GP73表達量很少；肝細胞中GP73 在機體出現肝炎時表達有所升高；而肝癌細胞中GP73水平在機體發生肝癌時表達顯著升高。
（5）骨橋蛋白（OPN）
OPN是一種多功能的磷酸糖蛋白，在多種實體腫瘤中均呈高表達，部分釋放入血致使血漿中OPN的表達水平升高，一項meta分析也評價了OPN在肝癌診斷中的準確性，結果表明：OPN和AFP診斷肝癌的靈敏度分別是88%和68%，特異度分別是87%和97%。提示OPN有望成為肝癌早期診斷及預後判斷的分子標誌物。
綜上所述，肝癌的癌變過程中可能伴隨著一種或多種血清腫瘤標誌物的升高。單項檢測或多項聯合檢測可顯著提高肝癌診斷的陽性率，同樣也可在癌前病變的診斷中提供借鑑。
本文摘自：《中華肝臟病雜誌》編輯委員會, 中華醫學會肝病學分會肝癌學組. 肝細胞癌癌前病變的診斷和治療多學科專家共識（2020版）.臨床肝膽病雜誌.2020.36(3):514-519.