多發性骨髓瘤周圍神經病變診療中國專家共識(2015年)

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周圍神經病變（peripheral neuropathy，PN）在多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者中發生率較高。隨著對MM診治水平的提高，MM原發病及治療相關PN發生率也逐漸增高，然而對於出現PN的患者如何更好地診治，提高療效及改善預後，目前國際上尚無統一的針對多發性骨髓瘤周圍神經病變（MMPN）的診療指南可供參考。因此，我們在廣泛徵求國內有關專家意見的基礎上，結合國際最新進展，達成以下共識。

一、MMPN的定義、分類及流行病學

（一）定義

MMPN是指在MM疾病過程中出現任何形式的PN（如損傷、炎症或變性），臨床出現感覺神經、運動神經及自主神經受損的症狀或體徵。

（二）分類

MMPN按照發生的原因主要分為兩大類：

1．骨髓瘤疾病本身相關PN，包括M蛋白及繼發性代謝異常，以及腫瘤壓迫、浸潤所致PN。

2．藥物治療相關PN，包括硼替佐米治療相關PN（bortezomib–induced peripheral neuropathy，BiPN）、沙利度胺治療相關PN（thalidomide–induced peripheral neuropathy，TiPN）、長春新鹼、順鉑等藥物所致PN。

（三）流行病學

初診骨髓瘤患者PN的發生率為1%～20%；然而藥物治療相關PN的發生率較高，如TiPN的發生率為25%～75%，BiPN的發生率為40%～60%，長春新鹼治療相關2級以上PN發生率為10%～24%。

二、MMPN發生的影響因素及發生機制

（一）影響因素

MM患者本身發病時腫瘤壓迫、M蛋白及相關代謝性異常的複雜情況是導致PN的重要影響因素，而藥物治療相關PN是其主要影響因素。

藥物治療相關PN的發生主要隨藥物劑量累積而增加。既往研究報導顯示，基線存在PN是導致BiPN發生的唯一危險因素。BiPN一般在患者接受硼替佐米累積劑量為16.3～26.0 mg/m²時出現，劑量累積到42～45 mg/m²時，BiPN的發生將達到平臺期，但個別患者例外。硼替佐米再治療的PN發生率為16%～40%，其中3級PN為5%～9%。多數BiPN在停藥後具有可逆性，VISTA研究結果顯示，79%BiPN在降低劑量或停藥後中位時間1.9個月時至少改善1個等級，60%BiPN在降低劑量或停藥後中位時間5.7個月時症狀完全消失或緩解至基線水平。

TiPN的影響因素尚不清楚。TiPN的發生率和嚴重程度呈劑量累積效應。TiPN通常在沙利度胺用藥幾個月後出現，沙利度胺維持治療時間超過1年以上時TiPN的發生率為75%。TiPN是否可逆缺乏充分的數據。

MM好發於老年群體，患者在患病時的基線情況，尤其是基線就有神經病變者發生BiPN的機率增加，另外高齡、糖尿病病史、血管病變史、疾病分期較晚、肥胖及肌酐清除率降低等，均為導致MMPN發生的促進因素和危險因素。

（二）發病機制

PN的發病機制至今尚未完全闡明。由骨髓瘤疾病本身所致的PN，除腫瘤直接壓迫神經根外，還涉及澱粉樣蛋白沉積、M蛋白（主要是原發IgM）作用於髓鞘相關糖蛋白導致免疫介導的神經病變、施萬細胞（Schwann cell）和軸突相互作用形成糖綴合物、細胞因子介導的損傷、神經病學併發症等多個方面。

對BiPN發生的認識基於小鼠模型的研究結果，硼替佐米累積在背根神經節細胞質中，誘導線粒體和內質網損傷，並可能損傷衛星細胞而繼發神經功能障礙；同時在用藥過程中因短時間內大量的信號通路阻斷而造成的退行性病變，進而蛋白酶異常活化導致交感神經與疼痛纖維的異常連接，也可導致PN發生。除此以外，信號傳導通路異常及基因的單核苷酸多態性（SNP）變化可能與BiPN的發生相關。

TiPN的發生可能與沙利度胺抗血管新生作用相關，致使神經纖維缺血、TNFα表達下調、NF–κB通路阻斷，進而誘發神經纖維的損傷、促發神經細胞死亡等。其他藥物，包括長春新鹼相關PN的發生可能與藥物阻滯微管蛋白的聚合有關；而順鉑引起PN可能是其直接損傷背根神經節的結果，也可能涉及周圍和中樞感覺神經元的退化。

三、MMPN的診斷

除詳細詢問病史、進行症狀與體徵評估外，應按條件開展神經功能評分及神經電生理檢測。

（一）病史

對骨髓瘤的發病情況、病程，是否存在MM本身所致的PN以及伴隨其他疾病如糖尿病等情況均應進行詳細詢問。著重詢問PN的發生與骨髓瘤發病、進展、用藥史（類別、劑量、用藥頻度）以及伴隨疾病（如糖尿病）等情況的時間邏輯關係。

（二）症狀體徵

MMPN包括感覺神經病變、運動神經病變及自主神經病變，需根據美國國立癌症研究所常見不良事件標準（National Cancer Institute's common terminology criteria for adverse events，NCI–CTC AE）4.0版本（表1）對PN的嚴重程度進行分級。

1．感覺神經病變：

MM疾病相關PN主要為遠端對稱性感覺神經病變，表現為四肢末端感覺異常、麻木、燒灼感等，症狀通常較溫和，但少數情況下可致殘。神經根受壓時可表現為不同程度的根性疼痛。

藥物治療相關PN中，病變多在四肢遠端，腳部症狀最早出現，從遠端向近端擴散，呈手套和長襪樣分布。長春新鹼、沙利度胺和硼替佐米治療期間，腳趾和手指的感覺減退（包括淺感覺的痛覺、溫度覺及觸覺，和/或深感覺的振動覺、運動覺及位置覺）、感覺異常（麻木、冷熱感、針刺感、蟻走感）和痛覺過敏是最常見的症狀，其中神經源性疼痛可能是銳痛，也可能是燒灼樣疼痛，多位於腳趾和腳跟，但也會累及指尖和手掌。

2．運動神經病變：

MM治療藥物較少單純引起運動障礙。運動神經受累往往發生於已有重度周圍感覺神經病變的情況下，可表現為肌肉痙攣、震顫或遠端肌肉無力。

3．自主神經病變：

自主神經也稱植物神經（交感、副交感神經），分布在全身各器官，自主神經病變表現包括：體溫調節和出汗異常；便秘、腸梗阻等消化系統症狀；排尿障礙、尿瀦留等泌尿生殖系統症狀；直立性低血壓、暈厥等心血管系統症狀。

（三）神經系統檢查

1．篩查：

通過神經系統專科檢查，對肢體的痛覺、溫度覺、觸覺、振動覺和踝反射的情況進行篩查。

2．神經電生理檢查––神經傳導速度 （nerve conduction velocity，NCV）檢查：

包括運動神經傳導速度（MCV）測定和感覺神經傳導速度（SCV）測定。對於初篩後高度懷疑PN的患者，建議評估有髓鞘粗纖維神經傳導電信號的能力，通常檢測正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經及腓腸神經等。若NCV有1項或1項以上異常則為陽性。

3．其他評估方法：

包括神經功能評分法及定量感覺檢查 （quantitative sensory testing， QST） 等。

（四）診斷標準

符合以下3條標準：

1．明確的MM病史。

2．診斷骨髓瘤疾病時或藥物治療中及之後出現相關臨床症狀和體徵。

3．以下神經系統檢查的4個方面中任何1項或1項以上異常：（1）感覺神經檢查（痛覺、溫度覺、觸覺、振動覺等）；（2）運動神經檢查（肌力、踝反射、橈反射等）；（3）自主神經相關檢查（發汗試驗、心眼試驗、皮膚劃痕試驗等）；（4）神經電生理檢查中NCV有1項或1項以上減慢。

如在病程中出現低血壓、麻痺性腸梗阻、尿瀦留等，應高度警惕自主神經病變的發生，建議行自主神經相關檢查。對於使用脂質體阿黴素等藥物的患者，出現手足麻木、疼痛以及感覺遲鈍症狀時，還需與不典型手足症候群相鑑別。

四、MMPN的管理

目前尚無大宗病例及隨機對照臨床研究對MMPN的管理提供借鑑。因此，本共識提出針對MM疾病本身相關和治療相關PN的基線評估、定期監測、預防及治療幾個方面的建議。

（一）問卷調查和神經功能評估

目前尚無專門針對MMPN的評估工具，NCI–CTC的PN評估常結合特異性神經病變調查問卷，包括常用的FACT/GOG–NTX、EORTC QLQ–CIPN20及CI–PERINOMS。

所有患者應在診斷時、誘導鞏固治療每療程後、維持治療時每間隔3個月進行1次PN評估。一旦明確診斷，應根據患者PN的分級情況進行積極防治。

（二）預防

由於藥物治療相關PN目前尚無特異性的治療藥物，預防仍是最有效的措施。

1．預防措施包括：調整藥物劑量、給藥時間及給藥方式，是目前降低藥物治療相關PN的發生率及嚴重程度的最好方法。

（1）硼替佐米劑量、給藥時間及給藥方式的調整：

BiPN具有劑量依賴性並多數可逆的特徵，因此可嚴格遵照藥物說明書中的劑量調整方案，包括改變劑量或頻率。有研究顯示，在總劑量相近的情況下，每周2次與每周1次給藥組間緩解率無顯著差異；而每周1次給藥可使PN發生率顯著下降。另外，給藥方式由靜脈改為皮下注射，可顯著降低PN的發生率及嚴重程度。

（2）沙利度胺劑量調整建議：

TiPN若不及時調整劑量或停藥，會使症狀加重且不可逆。當出現1級PN不伴神經性疼痛時無需調整劑量；出現1級PN伴神經性疼痛或2級PN時，應減少50%沙利度胺劑量或暫停使用，直至PN恢復到1級或消失，若再使用，劑量應減至原來的50%；對於2級PN伴神經性疼痛或3級PN時，需停止沙利度胺的使用，直至PN恢復到1級或消失，再治療時沙利度胺劑量調整至原來的50%；4級PN需終身停止沙利度胺的治療。

2．補充維生素（B1、B6、B12、葉酸、維生素E等複合物）、鎂鉀、營養補充劑（魚油，ω–3脂肪酸，月見草油，亞麻種子油）、應用阿米福汀（氨磷汀）、加強手足及四肢護理等。這些方法在MM患者接受化療時就可開始使用，若無PN出現，在化療療程結束後可暫停使用；若治療過程出現PN，這些措施可一直使用直至PN症狀緩解。

（三）治療

1．原發病治療：

對於MM導致的PN，關鍵在於對原發病的控制。

2．對症治療：

及時使用神經保護劑儘可能修復神經的病理變化，減輕PN損傷程度。供選擇藥物包括：B族維生素（B1、B6、B12、甲鈷胺、腺苷鈷胺、葉酸）、神經妥樂平、神經生長因子、神經節苷脂等促進神經修復的藥物，以及穀胱甘肽抗氧化劑（α–硫辛酸）等。以上不同種類的藥物可單用或聯合使用。

對於神經性疼痛的處理，在神經保護劑治療的基礎上，建議採用以下順序治療：（1）一線用藥：抗驚厥藥卡馬西平或普瑞巴林，三環類抗憂鬱藥物如阿米替林或丙米嗪等也可選用；（2）二線用藥：鹽酸曲馬多或阿片類止痛藥物，對於急性重度疼痛者也可作為一線用藥；（3）三線用藥：抗癲癇藥或氯胺酮，特殊情況下也可作為二線用藥。

除此之外，患者可著寬鬆衣服和鞋襪、溫水足浴，採用針灸等輔助治療。MM患者在病程中出現麻痺性腸梗阻應立即停用相關藥物，給予胃腸減壓、保留灌腸等對症處理；如出現尿瀦留也應立即停用相關藥物，給予局部熱敷、針灸、按摩、導尿等對症處理。

五、小結

MMPN的管理是患者、血液腫瘤科醫生、神經科醫生及護士等多方均關注的問題。針對我國目前尚無統一的PN診療標準，本次撰寫的共識是對該領域的階段性認識，希望本共識能為臨床醫生提供幫助和指導，使患者更多獲益。本共識由多個相關單位的專家共同商議、集體修訂完成。

來源：中華內科雜誌,2015,54( 9 ): 821-824. 

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